Леналидомид-КРКА

Леналидомид-КРКА

капсулы

на 1 капсулу 2,5 мг/5 мг

Действующее вещество: леналидомид субстанция-смесь 29,87 мг/г- 83,77 мг/167,55 мг [Действующее вещество субстанции-смеси: леналидомида гидрохлорида моногидрат 3,03 мг/6,05 мг, эквивалентно леналидомиду 2,50 мг/5,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, тип 102, крахмал прожелатинизированный, винная кислота] Вспомогательные вещества: маннитол, глицерила дибегенат

Капсула из гипромеллозы

Состав капсулы № 4 (2,5 мг)/№ 2 (5 мг)

Корпус капсулы: индигокармин (E132), краситель железа оксид жёлтый (E172) (для капсул 2,5 мг), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

Крышечка капсулы: индигокармин (E132), краситель железа оксид жёлтый (E172) (для капсул 2,5 мг), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

на 1 капсулу 7,5 мг/10 мг

Действующее вещество леналидомид субстанция-смесь 35,35 мг/г — 212,28 мг/283,04 мг

[Действующее вещество субстанции-смеси: леналидомида гидрохлорида моногидрат 9,08 мг/12,11 мг, эквивалентно леналидомиду 7,50 мг/10,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, тип 102, крахмал прежелатинизированный, винная кислота]

Вспомогательные вещества: маннитол, глицерила дибегенат

Капсула из гипромеллозы

Состав капсулы № 1 (7,5 мг)/№ 0 (10 мг)

Корпус капсулы: краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид чёрный (E172), краситель железа оксид жёлтый (E172), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

Крышечка капсулы: индигокармин (E132) (для капсул 10 мг), краситель железа оксид красный (E172) (для капсул 7,5 мг), краситель железа оксид чёрный (E172) (для капсул 7,5 мг), краситель железа оксид жёлтый (E172), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

на 1 капсулу 15 мг/20 мг/25 мг

Действующее вещество: леналидомид субстанция-смесь 88,36 мг/г 169,82 мг/226,43 мг/283,04 мг

[Действующее вещество субстанции-смеси: леналидомида гидрохлорида моногидрат 18,16 мг/24,21 мг/30,27 мг, эквивалентно леналидомиду 15,00 мг/20,00 мг/25,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: маннитол, целлюлоза

микрокристаллическая, тип 102, крахмал прежелатинизированный, винная кислота] Вспомогательные вещества: маннитол, глицерила дибегенат

Капсула из гипромеллозы

Состав капсулы № 2 (15 мг)/№ 1 (20 мг)/№ 0 (25 мг)

Корпус капсулы: индигокармин (E132) (для капсул 15 мг и 20 мг), краситель железа оксид красный (E172) (для капсул 25 мг), краситель железа оксид чёрный (E172) (для капсул 25 мг), краситель железа оксид жёлтый (E172) (для капсул 25 мг), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

Крышечка капсулы: индигокармин (E132) (для капсул 20 мг), краситель железа оксид красный (E172) (для капсул 15 мг и 25 мг), краситель железа оксид чёрный (E172) (для капсул 15 мг и 25 мг), краситель железа оксид жёлтый (E172), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

Состав чёрных чернил (для капсул 2,5 мг, 5 мг, 15 мг, 20 мг): шеллак, этанол безводный¹, изопропанол¹, бутанол¹, пропиленгликоль¹, аммиака раствор концентрированный¹, краситель железа оксид чёрный (E172), калия гидроксид¹, вода очищенная¹

Состав белых чернил (для капсул 7,5 мг, 10 мг, 25 мг): шеллак, этанол безводный¹, изопропанол¹, бутанол¹, пропиленгликоль¹, натрия гидроксид¹, повидон, титана диоксид (E171)

¹ Отсутствуют в готовых капсулах из гипромеллозы, так как испаряются после стадии печати и сушки.

Капсулы 2,5 мг: Твёрдые капсулы № 4, крышечка и корпус капсулы зелёного цвета. На корпусе капсулы чёрными чернилами нанесена надпись «2.5».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 5 мг: Твёрдые капсулы № 2, крышечка и корпус капсулы синего цвета. На корпусе капсулы чёрными чернилами нанесена надпись «5».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 7,5 мг: Твёрдые капсулы № 1, крышечка и корпус капсулы коричневого цвета. На корпусе капсулы белыми чернилами нанесена надпись «7.5».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 10 мг: Твёрдые капсулы № 0, крышечка капсулы зелёного цвета, корпус капсулы коричневого цвета. На корпусе капсулы белыми чернилами нанесена надпись «10».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 15 мг: Твёрдые капсулы № 2, крышечка капсулы коричневого цвета, корпус капсулы синего цвета. На корпусе капсулы чёрными чернилами нанесена надпись «15».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 20 мг: Твёрдые капсулы № 1, крышечка капсулы зелёного цвета, корпус капсулы синего цвета. На корпусе капсулы чёрными чернилами нанесена надпись «20».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 25 мг: Твёрдые капсулы № 0, крышечка и корпус капсулы коричневого цвета. На корпусе капсулы белыми чернилами нанесена надпись «25».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Множественная миелома

В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делении 5q в присутствии или в отсутствии других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

В комбинации с ритуксимабом (анти-CD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.

• Гиперчувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Сохранённый репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида (см. «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
• Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
• Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

• У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
• У пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью (см. «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).
• У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. «Особые указания»).
• При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»).
• У пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой (см. «Особые указания»).
• У пациентов с гепатитом B (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. «Особые указания»).

Учитывая наличие тератогенного потенциала применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида (см. «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надёжно подтверждено.

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом / Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнёром пациента, получающего леналидомид, её также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнёр — беременная женщина или женщина с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что приём талидомида беременными женщинами вызывает тяжёлые жизнеугрожающие врождённые нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детёнышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма).

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее для талидомида.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его приём противопоказан во время беременности, (см. «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200–500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчёте на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.

Для всех показаний:

• Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. «Особые указания»).
• Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
• В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
• Если с момента пропущенного приёма очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Препарат Леналидомид-КРКА предназначен только для приёма внутрь. Для осуществления приведённых режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках.

Режим дозирования

Впервые диагностированная множественная миелома

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой

Начальная терапия: леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Не следует начинать терапию леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов <50 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь, либо:

1. с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла лечения

или

2. с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Бортезомиб должен применяться в виде подкожной инъекции (1,3 мг/м² площади поверхности тела) два раза в неделю в 1,4, 8 и 11 дни каждого 21- или 28-дневного цикла.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет:

1. 20 мг один раз в день внутрь в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12

или

2. 40 мг один раз в день внутрь с 1 по 4 и с 9 по 12 день каждого цикла.

Рекомендуется до 8 повторных 21-дневных или 6 повторных 28-дневных циклов (24 недели начальной терапии).

или

Непрерывная терапия у пациентов, которым показана трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии.

Непрерывная терапия у пациентов, которым не показана трансплантация: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания

Продолжают приём леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

^a Снижение дозы для всех препаратов может осуществляться независимо

^a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если АЧН <1,0 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов <75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

^a После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости

^a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов <50 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1,8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

^a Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо

^a Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла

^a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥1,5 × 10⁹/л и число тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,5 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов <75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана — 0,18 мг/кг и преднизолона — 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

^a Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе

^a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Множественная миелома у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <75 × 10⁹/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1- 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1–4, 9–12 и 17–20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1–4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

^a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Миелодиспластические синдромы

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <25 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Прекращение приёма леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/дл.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л, если только это не вызвано инфильтрацией костного мозга при лимфоме.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг внутрь один раз в день в 1- 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 12 циклов). Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² площади поверхности тела внутривенно (в/в) каждую неделю в 1 цикле (1,8, 15 и 22 дни) и в 1 день каждого 28-дневного цикла для 2-5 циклов.

Для коррекции дозы в результате токсичности с ритуксимабом следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

^a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, следует добавить Г-КСФ

Лимфома из клеток мантийной зоны (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)

Синдром лизиса опухоли (TLS)

Все пациенты должны получать профилактическое лечение TLS (аллопуринол, расбуриказа или аналоги в соответствии с рекомендациями медицинского учреждения) и обезвоживания (перорально) в течение первой недели первого цикла или в течение более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга TLS необходимо проводить развернутый биохимический анализ крови, назначаемый еженедельно в течение первого цикла и в соответствии с клиническими показаниями.

Приём леналидомида можно продолжать (с поддержанием дозы) у пациентов с лабораторным TLS или клиническим TLS 1 степени, или на усмотрение врача снизить дозу на один уровень и продолжить приём леналидомида. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Для снижения уровня гиперурикемии может потребоваться терапия расбуриказой. Госпитализация пациента будет осуществляться по решению врача.

У пациентов с клиническим TLS 2-4 степени необходимо приостановить приём леналидомида и проводить развёрнутый биохимический анализ крови еженедельно или по клиническим показаниям. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Терапия расбуриказой и госпитализация будут осуществляться по решению врача. При уменьшении степени TLS до 0 по решению врача возобновляют приём леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (см. «Особые указания»).

Синдром «опухолевой вспышки» (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остаётся на усмотрение врача. По усмотрению врача может быть назначена терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ограниченная по продолжительности терапия глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить и начать терапию НПВП, глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. Когда выраженность TFR снизится до < 1 степени, возобновляют лечение леналидомидом в дозе того же уровня в течение оставшейся части цикла. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. «Особые указания»).

Все показания

При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤ 2 степени.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отёке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), и не возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». Леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС — до 95 лет, а пациентам с МКЛ — до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. «Особые указания»). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1,8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьёзные нежелательные лекарственные реакции (НИР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.

Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали приём препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьёзные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.

Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с МКЛ, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

У пациентов с ФЛ или ЛМЗ, принимавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, общая частота НЛР одинакова для пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами младше 65 лет. Не отмечено различий в эффективности между двумя возрастными группами пациентов.

Пациенты с нарушениями функций почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. По мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с ММ, МДС, МКЛ, ФЛ или ЛМЗ и почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе её в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (КК <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

¹ Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей её переносимости

* Варианты изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлены выше.

¹ Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение и при этом у него не наблюдаются признаки непереносимости

¹ Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если у пациента не наблюдалось признаков непереносимости

² Для пациентов, получающих начальную дозу 10 мг, в случае снижения дозы для лечения нейтропении или тромбоцитопении или других видов токсичности 3 или 4 степени тяжести, сочтённой связанной с леналидомидом, не применять дозы препарата ниже 5 мг через день или 2,5 мг один раз в день

³ Пациенты с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести или ТСПН были исключены из исследования

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

Пациенты с нарушениями функций печени

Применение леналидомида формально не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому рекомендации относительно изменения дозы у данной категории пациентов отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Капсулы препарата Леналидомид-КРКА нельзя открывать, разламывать или разжёвывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Серьёзные НЛР, которые наблюдались чаще (≥5 %) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, были следующими:

• пневмонии (10,6 %)
• инфекционные заболевания лёгких (9,4 %)

В двух КИ НЛР, которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8–71,9 %), тромбоцитопения (23,5–61,6 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9–46,4 %), назофарингит (34,8 %), мышечные судороги (33,4 %), лейкопения (18,8–31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 %), сыпь (25,0 %), гастроэнтерит (22,5 %), лихорадка (20,5 %), повышенная утомляемость (17,9 %) и анемия (13,8 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьёзными НЛР, наблюдаемыми чаще (>5 %) при приёме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4-недельных циклов (Rd 18), чем на фоне приёма мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:

• пневмония (9,8 %)
• почечная недостаточность (в том числе острая) (6,3 %)

Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боли в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %), а также мышечные судороги (20,5 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР, более часто (>5 %) наблюдаемыми при приёме мелфалана, преднизолона и леналидомида, с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приёме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приёме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:

• фебрильная нейтропения (6,0 %)
• анемия (5,3 %)

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), лихорадка (27,0 %), периферические отёки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).

Множественная миелома: пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии

К серьёзным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона относились:

• венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ лёгочной артерии)
• нейтропения 4 степени тяжести

Следующие НЛР у пациентов ММ встречались чаще на фоне приёма леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приёма плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запоры (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

Серьёзные НЛР включали:

• венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ лёгочной артерии)
• нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести

НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), повышенная утомляемость (18,1 %) и мышечные судороги (16,7 %).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьёзные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:

• нейтропенией (3,6 %)
• ТЭ лёгочной артерии (3,6 %)
• диареей (3,6 %)

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), повышенная утомляемость (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Частота НЛР, приведённых ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

^◊ Серьёзные нежелательные реакции в КП у пациентов с ВДММ после ТГСК

^* Относится только к серьёзным нежелательным реакциям

^{^} См. «Описание отдельных НЛР»

^a Обобщающий термин «пневмонии» включает следующие предпочтительные термины (ПТ): бронхопневмония: долевая пневмония: пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония: пневмония, вызванная klebsiella или legionella или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание лёгких, пневмонит

^b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок

^с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

^d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ.

^{^} Подробная информация представлена в конце данного раздела

^◊ НЛР, отмеченные как «серьёзные» в КП у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

⁺ Относится только к серьёзным НЛР

^* Плоскоклеточный рак колеи отмечайся в ходе КП у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом дексаметазоном в сравнении с контрольной группой

^** Плоскоклеточный рак колеи был зарегистрирован в КП у пациентов с ВДММ, получавших леналидомиддексаметазон в сравнении с контрольной группой

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом

Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и JIMK. получавших монотерапию леналидомидом.

^{^} См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

^◊ НЛР, зарегистрированные как «серьёзные» в ходе КИ МДС

^~Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьёзное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (ЕС SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы

^#Алгоритм, применяемый для МДС:

МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования отмеченное как минимум у 2 пациентов):

• Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения. 3 и 4 степени тяжести у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо

МДС в КИ Фазы II

• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5 % пациентов, получавших леналидомид
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1 % пациентов, получавших леналидомид
• Все серьёзные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1 % пациентов, получавших леналидомид

^{^} См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

^◊ НЛР, зарегистрированные как «серьёзные» в ходе КИ ЛМК

Алгоритм, применяемый для ЛМК:

Контролируемое КИ Фазы II ЛМК

• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2 % разницей в долях между леналидомидом и группой контроля.
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥1 % пациентов, получавших леналидомид, и. как минимум, с 1 % разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥1 % пациентов, получавших ленатдомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между группой ленатдомида и группой контроля.

Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с ЛМК

• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5 % пациентов
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов

Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ. Таблица 5 подготовлена на основе объединённых пострегистрационных данных.

^{^} См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

Описание отдельных НЛР

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжёлые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врождённых аномалий, схожих с описанными для талидомида (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1 % в сравнении с 26,7 % [16,1 % в сравнении с 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4 % в сравнении с 0,7 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). У 2,2 % пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4 % пациентов в КИ IFM 2005-02Т, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4 % в сравнении с 0,5 % [0,4 % в сравнении с 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3 % в сравнении с 0 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5 % в сравнении с 30,3 % [17,9 % в сравнении с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0 % в сравнении с 2,9 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени (8,5 % в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd18 (лечение в течение восемнадцати 4-недельных циклов) в сравнении с 15 % в группе МРТ). Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто (0,6 % в группе Rd и Rd 18 в сравнении с 0,7 % в группе МРТ).

На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1 % в группе Rd и Rd18 в сравнении с 11 % в группе МРТ).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизалоном

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1 % в группе MPR+R/MPR+p). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще (1,7 % в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % в группе МРр+р).

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 % в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (13,7 %).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0 %).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 % и 1,4 %, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном. относительно 2,3 % и 0,0 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Пациенты с миелодиспластическими синдромами

У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид. по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2 % пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0 % у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).

Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛMК чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид. по сравнению с 2,4 % пациентов контрольной группы.

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ лёгочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. а также у пациентов с ММ, МДС и ЛМК на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Сообщается о возможной перекрёстной реакции между леналидомидом и талидомидом (см. раздел «Особые указания»).

Тяжёлые кожные реакции

При применении леналидомида зарегистрированы случаи развития тяжёлых кожных реакций: синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе у которых отмечались тяжёлые формы сыпи при приёме талидомида (см. раздел «Особые указания»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. раздел «Особые указания»). ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы

Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью от гемотрансфузий (см. раздел «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8 % у пациентов с МДС5q по сравнению с 17,3 % у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6 % — у пациентов со сложным кариотипом.

В ходе ретроcпективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5 % у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6 % у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ-р53, частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех. которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1 %), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8 %).

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печёночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).

Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (ТLS)

В ходе КИ MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0,0 % в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии: все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести.

Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-001 примерно у 10 % пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL-001 не отмечено случаев развития TLS (см. раздел «Особые указания»).

Заболевания ЖКТ

Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. «Особые указания» и «Побочное действие»).

Пероральные контрацептивы

Не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in  vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортёры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

Варфарин

Не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приёме.

Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако, неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14 % с доверительным интервалом (ДИ) 90 % [0,52 %–28,2 %]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов.

Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный приём дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приёме в дозе 25 мг один раз в день.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг два раза в день), или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн).

Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Капсулы, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг.

Отпускают по рецепту

КРКА-РУС, ООО, Российская Федерация

Вектор-Медика, АО, Российская Федерация