Лиздексамфетамин

Лиздексамфетамин — пролекарство декстроамфетамина. Амфетамины представляют собой не-катехоламиномические симпатомиметические амины со стимулирующей активностью на центральную нервную систему.

Амфетамины блокируют обратный захват норадреналина и допамина в пресинаптических нейронах и увеличивают выделение этих моноаминов в экстранейрональное пространство. Родительский препарат, лизексамфетамин, не связывается с участками, ответственными за обратный захват норадреналина и допамина in vitro.

После однократного введения лиздексамфетамина фармакокинетика декстроамфетамина оказалась линейной в диапазоне доз от 30 до 70 мг у детей и подростков и от 50 до 250 мг у взрослых. Фармакокинетические параметры декстроамфетамина после введения лиздексамфетамина у взрослых проявляли низкую межиндивидуальную (<25 %) и внутрииндивидуальную (<8 %) изменчивость.

Накопления лиздексамфетамина и декстроамфетамина в равновесном состоянии у здоровых взрослых не наблюдалось.

Безопасность и эффективность лиздексамфетамина не изучались при превышении максимальной рекомендуемой дозы 70 мг.

Всасывание

После приёма натощак капсул лиздексамфетамина димезилата (30 мг, 50 мг или 70 мг) у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью, максимальная плазменная концентрация (C_max) лиздексамфетамина и декстроамфетамина достигался примерно через 1 час и 3,5 часа соответственно. Нормализованные значения AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max после однократных доз капсул лиздексамфетамина димезилата от 30 мг до 70 мг, были одинаковыми у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у взрослых.

Ни пища (пища с высоким содержанием жира, или йогурт), ни апельсиновый сок не влияют на AUC и C_max декстроамфетамина у здоровых взрослых после однократного перорального приёма 70 мг капсул лиздексамфетамина димезилата. Приём пищи продлевает время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) примерно на 1 час (с 3,8 часа натощак до 4,7 часа после еды с высоким содержанием жира или до 4,2 часа с йогуртом). После 8-часового ускорения AUC для декстроамфетамина после перорального введения лиздексамфетамина димезилата в растворе и в виде интактных капсул были эквивалентными.

После однократного введения натощак 60 мг лиздексамфетамина димезилата в виде жевательной таблетки, TC_max лиздексамфетамина и декстроамфетамина достигалось через 1 час и 4,4 часа соответственно. По сравнению капсулами 60 мг экспозиция (C_max и AUC) на лизексамфетамина была примерно на 15 % ниже. Экспозиция (TC_max и AUCinf) декстроамфетамина между жевательной таблеткой и капсулой лиздексамфетамина димезилата была сходна.

Приём жевательной таблетки 60 мг с жирной пищей снижает экспозицию (C_max и AUC_inf) декстроамфетамина примерно на 5–7 % и продлевает среднее значение TC_max примерно на 1 час (с 3,9 часа натощак до 4,9 часа).

Биотрансформация

Лиздексамфетамин превращается в декстроамфетамин и L-лизин в основном в крови за счёт гидролитической активности эритроцитов.

Данные in vitro показали, что эритроциты обладают высокой способностью к метаболизму лиздексамфетамина, существенный гидролиз наблюдался даже при низких уровнях гематокрита (33 % от нормы). Лиздексамфетамин не метаболизируется ферментами цитохрома P450.

Элиминация

Концентрации в плазме неизменённого лиздексамфетамина являются низкими и кратковременными, что обычно не поддаётся количественной оценке через 8 часов после приёма. Период полувыведения (T_½) лиздексамфетамина в исследованиях на добровольцах составлял менее 1 часа. Средний T_½ декстроамфетамина составлял около 12 часов после перорального введения лиздексамфетамина димезилата.

После перорального введения дозы 70 мг радиоактивно меченого лиздексамфетамина димезилата примерно 96 % радиоактивности определялось в моче и только 0,3 % в фекалиях в течение 120 часов. Доза радиоактивности, определяемая в моче на 42 % было связана с амфетамином, 25 % с гиппуровой кислотой и 2 % с интактным лиздексамфетамином.

• Синдром дефицита внимания с гиперактивностью;
• умеренное и тяжёлое расстройство пищевого поведения (Binge-Eating Disorder, компульсивное переедание) у взрослых.

• Повышенная чувствительность;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 6 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения лиздексамфетамина при беременности не проведено.

В период лечения лиздексамфетамином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если лерканидипин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение лиздексамфетамина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лиздексамфетамина в период грудного вскармливания не проведено.

Лиздексамфетамин выделяется в грудное молоко. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью

Рекомендуемая начальная доза лиздексамфетамина димезилата для детей в возрасте 6 лет и старше составляет 30 мг один раз в день утром. Дозировка может быть увеличена с шагом в 10 мг–20 мг в неделю до максимальной дозы 70 мг/сут.

Умеренное и тяжёлое переедания у взрослых

Рекомендуемая начальная доза лиздексамфетамина димезилата составляет 30 мг/сут с увеличением дозы на 20 мг в неделю до достижения рекомендуемой целевой дозы 50–70 мг/сут. Максимальная суточная доза — 70 мг.

Наиболее распространёнными побочными реакциями (частота ≥5 % или по крайней мере в два раза чаще, чем плацебо) лиздексамфетамина димезилата у детей, подростков и/или взрослых при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью были: анорексия, беспокойство, снижение аппетита, снижение веса, диарея, головокружение, сухость во рту, раздражительность, бессонница, тошнота, боль в животе и рвота.

Наиболее распространёнными побочными реакциями лиздексамфетамина димезилата (частота ≥5 % или по крайней мере в два раза чаще, чем плацебо) у взрослых с компульсивным перееданием были: сухость во рту, бессонница, снижение аппетита, увеличение частоты сердечных сокращений, запор, чувство нервозности и беспокойство.

Ингибиторы МАО

Антидепрессанты класса ингибиторов МАО (селегилина, изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин) замедляют метаболизм амфетамина, увеличивая влияние амфетаминов на высвобождение норадреналина и других моноаминов из адренергических нервных окончаний, вызывая головные боли и другие признаки гипертонического кризиса. Могут возникать токсические неврологические эффекты и злокачественная гиперпирексия, иногда с фатальным исходом. Не рекомендуется принимать лиздексамфетамина димезилат во время или в течение 14 дней после приёма ингибиторов МАО.

Серотонинергические препараты

Совместное применение лиздексамфетамина димезилата и серотонинергических препаратов увеличивает риск развития серотонинового синдрома. Необходимо использовать более низкие начальные дозы и контролировать развитие симптомов серотонинового синдрома, особенно во время начала приёма лиздексамфетамина димезилата или увеличения дозы. Если возникает серотониновый синдром, необходимо прекратить приём лиздексамфетамина димезилата и сопутствующего серотонинергического препарата.

Примеры серотонинергических препаратов: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина норадреналина, триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, и препараты зверобоя.

Ингибиторы CYP2D6

Совместное применение лиздексамфетамина димезилата и ингибиторов CYP2D6 (пароксетин, флуоксетин, хинидин, ритонавир) может увеличить экспозицию декстроамфетамина, активного метаболита и увеличить риск развитие серотонинового синдрома. Необходимо использовать более низкие начальные дозы и контролировать развитие симптомов серотонинового синдрома, особенно во время начала приёма лиздексамфетамина димезилата или увеличения дозы. Если возникает серотониновый синдром, необходимо прекратить приём лиздексамфетамина димезилата и ингибитора CYP2D6.

Подщелачивающие агенты

Лекарственные средства, подщелачивающие мочу могут повышать уровень в крови и потенцировать действие амфетамина. Следует избегать совместного введения лиздексамфетамина димезилата и средств, подщелачивающих мочу (например, ацетазоламид, некоторые тиазиды).

Подкисляющие агенты

Лекарственные препараты, подкисляющие мочу (например, хлорид аммония, фосфат натрия, соли метенамина) могут снижать уровень и эффективность амфетаминов в крови. Необходимо увеличить дозу лиздексамфетамина димезилата на основе клинического ответа.

Трициклические антидепрессанты

Может усиливаться активность трициклических или симпатомиметических средств (дезипрамина, протриптилина), вызывая устойчивое увеличение концентрации d-амфетамина в головном мозге, а также могут быть усилены эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходим частый мониторинг, корректировка дозы или использование альтернативной терапии на основе клинического ответа.

Злоупотребление и развитие зависимости

Стимуляторы центральной нервной системы (амфетамины и продукты, содержащие метилфенидат), включая лиздексамфетамина димезилат, имеют высокий потенциал для злоупотребления и развитие зависимости. Необходимо оценить риск злоупотребления до назначения лиздексамфетамина димезилата и отслеживать признаки злоупотребления и зависимости во время лечения.

Серьёзные сердечно-сосудистые осложнения

Внезапная смерть, инсульт и инфаркт миокарда сообщались у взрослых, применяющих стимуляторы центральной нервной системы в рекомендуемых дозах. Сообщалось о внезапной смерти у детей и подростков со структурными сердечными аномалиями и другими серьёзными кардиологическими проблемами, принимающими стимуляторы центральной нервной системы при рекомендуемых дозах для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.

Необходимо избегать использования лиздексамфетамина димезилата у пациентов с известными структурными сердечными заболеваниями, кардиомиопатией, тяжёлой сердечной аритмией, ишемической болезнью сердца и другими серьёзными сердечными заболеваниями. Необходимо дальнейшее обследование пациентов, у которых развивается интенсивная боль в груди, необъяснимые обмороки или аритмии при лечении лиздексамфетамина димезилатом.

Повышение артериального давления и учащение частоты сердечных сокращений

Стимуляторы центральной нервной системы вызывают повышение артериального давления (в среднем на 2–4 мм рт.ст.) и учащение частоты сердечных сокращений (в среднем на 3–6 уд/мин). Необходимо отслеживать и контролировать тахикардию и гипертонию.

Психиатрические побочные реакции

Стимуляторы центральной нервной системы могут усугубить симптомы нарушения поведения и расстройства мышления у пациентов с ранее существовавшим психотическим расстройством.

Стимуляторы центральной нервной системы могут вызывать смешанный/ маниакальный эпизод у пациентов с биполярным расстройством. Перед началом лечения оцените пациентов на наличие факторов риска развития маниакального эпизода (например, сопутствующие заболевания или история депрессивных симптомов или семейная история суицида, биполярного расстройства и депрессии).

Стимуляторы центральной нервной системы в рекомендуемых дозах могут вызывать психотические или маниакальные симптомы, например, галлюцинации, бредовое мышление или манию у детей и подростков без предшествующей истории психоза или мании. Если такие симптомы возникают, необходимо рассмотреть возможность прекращения приёма лиздексамфетамина димезилата. В объединённом анализе множественных краткосрочных плацебо-контролируемых исследований стимуляторов центральной нервной системы психотические или маниакальные симптомы наблюдались у 0,1 % пациентов, получавших стимулятор центральной нервной системы, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших плацебо.

Подавление роста

Стимуляторы центральной нервной системы могут вызывать потерю веса и замедление темпов роста у детей и подростков. Необходимо тщательно контролировать вес и рост педиатрических пациентов, получающих стимуляторы центральной нервной системы, включая лиздексамфетамина димезилат. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании лиздексамфетамина димезилата у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью наблюдалось снижение веса в группе лиздексамфетамина димезилата, по сравнению с увеличением веса в группе плацебо.

Периферическая васкулопатия, в том числе феномен Рейно

Стимуляторы, в том числе лиздексамфетамина димезилат, могут вызывать периферическую васкулопатию, включая феномен Рейно, обычно лёгкой степени и интерметтируюшего течения, однако очень редко эти осложнения включают в себя изъязвление мягких тканей пальцев. Симптомы периферической васкулопатии, включая феномен Рейно, обычно улучшаются после уменьшения дозы или отмены препарата. Необходимо тщательное наблюдение за изменениями пальцев во время лечения стимуляторами.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиздексамфетамин может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Лиздексамфетамин относится к классу S6 «Стимуляторы» запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  N06BA12

• Коды МКБ 10

  F50.8 Другие расстройства приёма пищи

  F90.0 Нарушение активности и внимания

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)