Микофенолат-Тева

, 250 мг
Mycophenolate-Teva

Регистрационный номер

Торговое наименование

Микофенолат-Тева

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

капсулы

Состав

В 1 капсуле содержится: активное вещество микофенолата мофетил 250,0 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 30,0 мг, повидон 7,0 мг, кроскармеллоза натрия 10,0 мг, магния стеарат 3,0 мг;

желатиновая капсула: крышка (индигокармин (E132) 0,011 мг, титана диоксид (E171) 0,671 мг, желатин q.s. 30,4 мг), корпус (краситель железа оксид красный (E172) 0,169 мг, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,068 мг, титана диоксид (E171) 0,608 мг, желатин q.s. 45,6 мг), чернила (шеллак 24–27 %, краситель железа оксид чёрный (E172) 24–28 %, пропиленгликоль 51,95–44,9 %, калия гидроксид 0,05–0,1 %).

Описание

Твёрдые желатиновые капсулы № 1 с непрозрачными крышкой светло-голубого цвета и корпусом кремового цвета, на крышке чёрными чернилами нанесено «М», на корпусе — "250". Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет de novo синтез гуанозиновых нуклеотидов, не встраиваясь в ДНК. Поскольку пролиферация T- и B-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути, МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После приёма внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием МФК — активного метаболита. Биодоступность ММФ при приёме внутрь в соответствии с площадью под кривой «концентрация–время» МФК (AUCМФК) составляет в среднем 94 % от таковой при его внутривенном (в/в) введении. Приём пищи не влияет на степень всасывания ММФ при его применении по 1,5 г 2 раза в сутки у пациентов после аллотрансплантации (АТ) почки. Однако максимальная концентрация (Сmax) МФК при приёме внутрь во время еды снижается на 40 %. После приёма внутрь ММФ в плазме не определяется.

Как результат кишечно-печёночной рециркуляции примерно через 6–12 ч после приёма ММФ наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме. Уменьшение AUCМФК примерно на 40 % при одновременном применении колестирамина (4 г в сутки) свидетельствует о количественно значимой кишечно-печёночной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97 % связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). Выведение. После приёма внутрь радиоактивно меченного ММФ 93 % полученной дозы выделяется с мочой, а 6 % — с калом. Большая часть (около 87 %) введённой дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества ММФ (менее 1 % дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически значимые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путём гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ (более 100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена.

В раннем периоде (до 40 дней) после АТ почки, сердца или печени средние величины AUCМФК были примерно на 30 % ниже, а Сmax МФК — примерно на 40 % ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3–6 месяцев) после АТ.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (ХПН) (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) при приёме внутрь одной разовой дозы ММФ AUCМФК была на 28–75 % больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек, а AUCМФКГ в 3–6 раз больше у пациентов с тяжёлой ХПН, чем у пациентов с ХПН средней тяжести и пациентов с нормальной функцией почек, что согласуется с известными данными о выведении МФКГ почками. Исследований при многократном приёме разовых доз ММФ при тяжёлой ХПН не проводилось.

У пациентов с задержкой восстановления функции почечного трансплантата в течение 12 ч после АТ среднее значение AUCМФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать сразу же после пересадки, а среднее значение AUCМФКГ было в 2–3 раза больше.

Пациенты с заболеваниями печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после приёма внутрь ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для применения ММФ. Влияние печёночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) фармакокинетика не изучена.

Показания

Препарат применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,25 м2 (примерный возраст старше 12 лет):

  • профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.
  • Взрослые:

  • профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца;
  • профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Противопоказания

  • Повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата;
  • дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы — синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера);
  • одновременный приём с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный приём не изучался);
  • дети с площадью поверхности тела <1,25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет);
  • беременность (применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала);
  • женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции;
  • период грудного вскармливания.

С осторожностью

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения; одновременное применение с такролимусом, сиролимусом, с лекарственными средствами, влияющими на кишечно-печёночную рециркуляцию.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Микофенолат-Тева противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.

Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врождённых пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и её планировании.

Перед началом терапии препаратом Микофенолат-Тева у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведён через 8–10 дней после первого теста и непосредственно до начала приёма препарата Микофенолат-Тева.

Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.

Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата Микофенолат-Тева женщины детородного потенциала должны использовать два надёжных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приёме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолат-Тева), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолат-Тева, если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.

Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнёршам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приёма последней дозы препарата Микофенолат-Тева.

При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врождённые пороки развития, включая множественные пороки развития.

Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:

  • пороки развития лица, такие как расщеплённая губа, расщеплённое нёбо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
  • аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);
  • пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
  • аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
  • пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);
  • пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).

В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23–27 % живорождённых детей, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорождённых детей составляет приблизительно 2 % в общей популяции и приблизительно 4–5 % у пациентов, перенёсших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо микофенолата мофетила.

У пациенток, получавших микофенолата мофетил, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших микофенолата мофетил, составил 45–49 % в сравнении с частотой 12–33 % у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

Препарат Микофенолат-Тева противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьёзных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Взрослые

Профилактика отторжения трансплантата почки

Приём препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется преем по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, её преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца

Приём препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Приём препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дозирование в особых случаях

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»).

У больных с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, перенёсшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).

Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).

Больным, перенёсшим пересадку почки и имеющим тяжёлое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»). Данные по пациентам с тяжёлым поражением паренхимы печени, перенёсшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенёсших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени — 1,5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).

Дети

  • профилактика отторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста старше 12 лет, перенёсших трансплантацию почки, при площади поверхности 1,25–1,50 м2 возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1,5 г), при площади поверхности более 1,50 м2 возможно применение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);
  • данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Побочное действие

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований

Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печёночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).

Злокачественные новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенёсших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4–1 % больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6-3,2 % больных, злокачественные новообразования других типов — у 0,7–2,1 % больных. Трёхлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Оппортунистические инфекции

Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5 %) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.

Дети (3 месяца — 18 лет)

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приёме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N = 100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10 %) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отёка лёгких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные явления, отмеченные у ≥10 % и у 3–10 % больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

Нежелательные явления после пересадки почки (n = 991)*Нежелательные явления после пересадки сердца (n = 289)**Нежелательные явления после пересадки печени (n = 277)***
Инфекционные и паразитарные заболевания3-<10 %инфекции, сепсисинфекции, сепсисинфекции, сепсис
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы≥10 %анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопенияанемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозыанемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения
3-<10 %экхимозы, полицитемия, кровотеченияпетехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, кровотеченияэкхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения, кровотечения
Нарушения со стороны эндокринной системы3-<10 %сахарный диабет, заболевание паращитовидных желёз (повышение уровня паратиреоидного гормона)сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреозсахарный диабет
Нарушения со стороны обмена веществ и питания≥10 %ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела
3-<10 %ацидоз(метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы телаалкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание, гиперволемияацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание
Нарушения со стороны нервной системы≥10 %головокружение, бессонница, тремор, головная больажитация, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная больтревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор, головная боль
3-<10 %тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливостьсудороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружениеажитация, судороги, делирий, сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, расстройства мышления, бред, возбуждение
Нарушения со стороны органа зрения≥10 %амблиопия
3-<10 %амблиопия, катаракта, конъюнктивитнарушения зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глазнарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения3-<10 %глухота, боль в ухе, шум в ушахглухота
Нарушения со стороны сердца≥10 %аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпоттахикардия
3-<10 %стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия, сердцебиениестенокардия, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, обморокимерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки
Нарушения со стороны сосудов≥10 %повышение артериального давленияпонижение и повышение артериального давленияпонижение и повышение артериального давления
3-<10 %понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатацияортостатическая гипотензия, лёгочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давленияартериальный тромбоз, вазодилатация
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения≥10 %усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхитастма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синуситусиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз
3-<10 %астма, плевральный выпот, отёк лёгких, ринит, синуситапноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отёк лёгких, усиление отделения мокроты, изменение голосаастма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отёк лёгких, кандидоз дыхательных путей, ринит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта≥10 %запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животезапор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животеанорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грыжа, перитонит, асцит, боли в животе, вздутие живота
3-<10 %анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплазия дёсен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие животаанорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия дёсен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие животадисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей≥10 %повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы(ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемиябилирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности печёночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ))
3-<10 %нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гепатит, повышение активности печёночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ))нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, желтуха, повышение активности печёночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ))желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей≥10 %акне, простой герпесакне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпьсыпь, зуд, повышенная потливость, труднозаживающие раны
3- <10 %выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в том числе актанический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпьдоброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы, труднозаживающие раны, целлюлитакне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикуло-буллёзная сыпь, целлюлит, отёк мошонки, абсцессы

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

≥10 %боли в спинесудороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, боли в спинеболи в спине
3-<10 %боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабостьболи в суставах, боли в шееболи в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей≥10 %гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путейнарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путейнарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей
3-<10 %альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспусканиедизурия, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочиострая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание мочи
Нарушения со стороны половых органов, молочных желёз3-<10 %импотенцияимпотенция
Общие расстройства и нарушения в месте введения≥10 %астения, лихорадка, инфекции, боли в грудной клетке, отёки, сепсисастения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отёки, сепсисастения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отёки, сепсис
3- <10 %кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отёки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая болькисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отёки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль, бледность кожных покрововкисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, недомогание, боли в шее
Лабораторные и инструментальные данные≥10 %гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемиягипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемиягипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия
3-<10 %повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гаммаглутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемияповышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемияповышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (аспартатаминотрансфе- разы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия

*(всего n = 1483), **(всего n = 578), ***(всего n = 564)

В трёх контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

Инфекции: отдельные случаи тяжёлых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулёза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов, принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьёзным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.

Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития: в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врождённых пороков развития у детей пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.

Передозировка

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности ММФ.

Можно ожидать, что передозировка ММФ будет сопровождаться чрезмерной иммуносупрессией, повышенной восприимчивостью к инфекциям и угнетением функции костного мозга.

Лечение. При развитии нейтропении приём ММФ должен быть прекращён или снижена его доза, МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (более 100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении ММФ и ацикловира повышается концентрация обоих лекарственных средств в плазме при почечной недостаточности, что происходит за счёт конкуренции в отношении канальцевой секреции.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, снижают всасывание ММФ. После применения одноразовой дозы 1,5 г ММФ здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40 %. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на кишечно-печёночную рециркуляцию.

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако при прекращении приёма циклоспорина можно ожидать увеличение AUCМФК примерно на 30 %. У пациентов после трансплантации почек одновременный приём ММФ и циклоспорина приводил к уменьшению воздействия МФК на 30–50 % по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и ММФ.

По результатам исследования с разовым приёмом внутрь рекомендованных доз ММФ и в/в введением ганцикловира существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ нет необходимости. При одновременном применении ММФ и ганцикловира у пациентов с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль.

ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов и на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол не влияют на системное воздействие МФК при применении с одним из антибактериальных препаратов. Но применение ММФ в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC0–48 МФК на 30 % после однократного приёма ММФ.

При одновременном применении с такролимусом AUCМФК увеличивается на 30 %, AUCМФКГ уменьшается примерно на 20 %, Сmax МФК не изменяется, Сmax МФКГ снижается на 20 %, что может быть частично обусловлено усилением билиарной секреции МФКГ в сочетании с усилением кишечно-печёночной рециркуляции МФК. Повышение концентрации МФК после применении такролимуса было более выражено через 4–12 ч после приёма. У пациентов, принимающих такролимус, доза ММФ не должна превышать 1 г 2 раза в сутки.

При одновременном применении с рифампицином отмечено снижение воздействия МФК на 70 % (AUC0–12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и лёгких.

Рекомендуется регулярный контроль концентрации МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клинического эффекта при одновременном применении.

При одновременном применении севеламера и ММФ у взрослых и детей Сmax и AUC0–12 МФК снижались на 30 % и 25 % соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязываюгцие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приёма ММФ, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после приёма внутрь ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54 %. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно. Изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию МФКГ.

Живые ослабленные вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Особые указания

Новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита B или C, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита B или C у больных-носителей вирусов гепатита B или C, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

У пациентов, перенёсших трансплантацию почки и принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus — associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьёзным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.

Система крови и иммунная система

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении препарата ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенёсших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения — два раза в месяц, а затем на протяжении первого года — ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приёмом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3 × 103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Желудочно-кишечный тракт

Приём ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Взаимодействие

Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печёночно-кишечный цикл МФК, (например, колестирамин, антибиотики) вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность ММФ.

Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный приём не изучался.

Особые группы пациентов

Препарат Микофенолат-Тева противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

У больных с тяжёлой ХПН следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по больным, перенёсшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжёлую почечную недостаточность, отсутствуют.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Обращение с препаратом

Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолат-Тева. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Микофенолат-Тева, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза — просто водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Во время применения препарата Микофенолат-Тева следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку возможно развитие головокружения.

Форма выпуска

Капсулы 250 мг.

По 10 капсул в блистеры из алюминиевой фольги/ПВХ/ПВДХ. 10 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту

Производитель

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Микофенолат-Тева: