Микофенолата Мофетил-ТЛ
, 500 мгРегистрационный номер
Торговое наименование
Микофенолата Мофетил-ТЛ
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
| Действующее вещество | |
| Микофенолата мофетил | 0,500 г |
| Вспомогательные вещества | |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0,130 г |
| Повидон-К90 | 0,028 г |
| Кроскармеллоза натрия | 0,035 г |
| Магния стеарат | 0,007 г |
| Плёночная оболочка Опадрай Ⅱ (белый) | 0,021 г |
| [поливиниловый спирт — 46,9 %, титана диоксид — 12,1 %, тальк 17,4 %, макрогол 4000 — 23,6 %] | |
Описание
Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путём которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению инозинмонофосфата (ИМФ) в ксантозо-5-монофосфат — важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация T- и B-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, ММФ применяют в комбинации с антитимоцитарным глобулином, ОКТ3 (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.
При трансплантации почки комбинация ММФ с глюкокортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности применения в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе применения препарата, в дозе 2 г в сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
По частоте гистологически доказанного отторжения, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.
ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективен, чем азатиоприн, предотвращает острое отторжение и обеспечивает сходную выживаемость с азатиоприном у пациентов с первичной пересадкой печени.
Применение ММФ снижало частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 месяцев после начала применения на 45 % (p = 0,062) у пациентов, перенёсших пересадку почки, с рефрактерным к применению острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенёсших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль ММФ одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенёсших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.
Всасывание
После перорального приёма происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита — МФК. Биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приёме, в соответствии с величиной AUCМФК (площади под кривой «концентрация–время»), составляет в среднем 94 % от таковой при его внутривенном введении. После перорального приёма концентрации микофенолата мофетила в плазме не определяются.
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величиныAUCМФК были примерно на 30 % ниже, а максимальные концентрации — примерно на 40 % ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3–6 месяцев после пересадки). Приём пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUCМФК) при его применении по 1,5 г два раза в сутки у больных после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приёме препарата во время еды снижается на 40 %.
Распределение
Как правило, примерно через 6–12 часов после приёма препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печёночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40 %, что свидетельствует о прерывании печёночно-кишечной рециркуляции.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97 % связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). ln vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печёночно-кишечной рециркуляции.
Выведение
После перорального приёма радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93 % полученной дозы выводится с мочой, а 6 % — с калом. Большая часть (около 87 %) введённой дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1 % дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путём гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печёночно-кишечную рециркуляцию.
Фармакокинетика в особых клинических группах
В исследовании с разовым приёмом препарата у пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2) AUCМФК была на 28–75 % больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приёма разовой дозы AUCМФКГ в 3–6 раз больше у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжёлой хронической почечной недостаточности не проводилось.
У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0–12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC0–12 для МФКГ в плазме было в 2–3 раза больше.
Пациенты с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приёма ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для применения ММФ. Влияние печёночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.
Показания
В составе комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.
Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,5 м2 (примерный возраст 14 лет):
профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.
Взрослые: профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца; профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью (грудное вскармливание на время лечения прекращают), дети с площадью поверхности тела <1,5 м2 (примерный возраст 14 лет), дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы,
С осторожностью
Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в фазе обострения), одновременный приём с такролимусом, сиролимусом; с препаратами, влияющими на печёночно-кишечную рециркуляцию, одновременно с азатиоприном.
Одновременный приём с азатиоприном, тяжёлая хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) после аллогенной трансплантации (АТ) сердца и печени (данных по эффективности и безопасности нет), тяжёлая печёночная недостаточность после АТ сердца (данных по эффективности и безопасности нет).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако, поскольку препарат оказывает тератогенное действие у животных, он может неблагоприятно повлиять и на плод человека.
Применение ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начала применения). До начала и в ходе применения ММФ и в течение 6 недель после его окончания обязательно использование эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесённой гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надёжных метода контрацепции одновременно. Одновременное применение ММФ не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов, однако во время приёма ММФ одновременно с пероральными контрацептивами необходимо использовать и другие методы контрацепции. При возникновении беременности в ходе применения необходимо обсудить желательность её сохранения с врачом. Если пациентка применяет препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Существует повышенный риск самопроизвольного выкидыша в I триместр беременности, а также повышенный риск врождённых пороков развития, включая аномалии развития уха, «волчью пасть», «заячью губу», дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.
Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью возникновения серьёзных побочных реакций на микофенолата мофетил у грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приёмом препарата делают с учётом важности применения для матери.
Способ применения и дозы
Для приёма внутрь. Применение препарата ММФ следует начинать и проводить специалистам по трансплантологии, имеющим соответствующую квалификацию. После пересадки почки, сердца или печени, первую дозу препарата ММФ следует принимать как можно быстрее — в течение 72 ч после проведения операции трансплантации почки, в течение 5 дней после проведения операции трансплантации сердца, в течение 4 дней после аллогенной пересадки печени.
Профилактика отторжения трансплантата почки. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется приём по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, её преимущества в плане эффективности у пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.
Профилактика отторжения трансплантата сердца. Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Профилактика отторжения трансплантата печени. Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать применение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.
Пациентам с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после применения по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, перенёсшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.
Коррекции дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется. Пациентам, перенёсшим пересадку почки и имеющим тяжёлое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжёлым поражением паренхимы печени, перенёсшим пересадку сердца, отсутствуют.
У пациентов пожилого и старческого возраста (>65 лет), перенёсших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени — 1,5 г 2 раза в сутки (см. «Особые указания»).
Дети: после аллогенной пересадки почки для профилактики отторжения трансплантата пациентам детского возраста рекомендуемая доза составляет по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Фармакокинетические данные, полученные у детей, перенёсших трансплантацию почки, весьма ограничены, а у детей после пересадки сердца или печени, — отсутствуют.
Данные по безопасности и эффективности препарата у детей после пересадки сердца и печени отсутствуют.
Побочное действие
Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печёночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты оппортунистических инфекций. Профиль безопасности ММФ при профилактике рефрактерного отторжения почки аналогичен таковому при профилактике отторжения почки при использовании препарата в дозе 3 г в сутки. Диарея, лейкопения, анемия, тошнота, рвота, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у пациентов на ММФ чаще, чем у пациентов, внутривенно получавших глюкокортикостероиды.
Злокачественные новообразования
У пациентов, перенёсших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4–1,0 % больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6–4,2 % больных, злокачественные новообразования других типов — у 0,7–2,1 % больных. Трёхлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). При применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5 %) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения при пероральном приёме 600 мг ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10 %) у детей, особенно в возрасте до 6 лет. У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при применении ММФ риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отёка лёгких выше, чем у пациентов более молодого возраста.
Нежелательные явления при применении ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами после пересадки почки, сердца и печени:
| Нежелательные явления после пересадки почки | Нежелательные явления после пересадки сердца | Нежелательные явления после пересадки печени | ||
| Инфекционные и паразитарные заболевания | 3-<10 % | инфекции, сепсис | инфекции, сепсис | инфекции, сепсис |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ≥10 % | анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения | анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы | анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения |
| 3-<10 % | экхимозы, полицитемия, кровотечения | петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, кровотечения | экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения, кровотечения | |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | 3-<10 % | сахарный диабет, заболевание паращитовидных желёз (повышение уровня паратиреоидного гормона) | сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз | сахарный диабет |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ≥10 % | ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела | ||
| 3-<10 % | ацидоз(метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела | алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание, гиперволемия | ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание | |
| Нарушения со стороны нервной системы | ≥10 % | головокружение, бессонница, тремор, головная боль | ажитация, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль | тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор, головная боль |
| 3-<10 % | тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость | судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружение | ажитация, судороги, делирий, сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, расстройства мышления, бред, возбуждение | |
| Нарушения со стороны органа зрения | ≥10 % | амблиопия | ||
| 3-<10 % | амблиопия, катаракта, конъюнктивит | нарушения зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глаз | нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит | |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | 3-<10 % | глухота, боль в ухе, шум в ушах | глухота | |
| Нарушения со стороны сердца | ≥10 % | аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот | тахикардия | |
| 3-<10 % | стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия, сердцебиение | стенокардия, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, обмороки | мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки | |
| Нарушения со стороны сосудов | ≥10 % | повышение артериального давления | понижение и повышение артериального давления | понижение и повышение артериального давления |
| 3-<10 % | понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатация | ортостатическая гипотензия, лёгочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления | артериальный тромбоз, вазодилатация | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ≥10 % | усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит | астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит | усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз |
| 3-<10 % | астма, плевральный выпот, отёк лёгких, ринит, синусит | апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отёк лёгких, усиление отделения мокроты, изменение голоса | астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отёк лёгких, кандидоз дыхательных путей, ринит | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ≥10 % | запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе | запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе | анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грыжа, перитонит, асцит, боли в животе, вздутие живота |
| 3-<10 % | анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплазия дёсен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота | анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия дёсен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие живота | дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ≥10 % | повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы(ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия | билирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности печёночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) | |
| 3-<10 % | нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гепатит, повышение активности печёночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) | нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, желтуха, повышение активности печёночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) | желтуха | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ≥10 % | акне, простой герпес | акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь | сыпь, зуд, повышенная потливость, труднозаживающие раны |
| 3- <10 % | выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в том числе актанический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь | доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы, труднозаживающие раны, целлюлит | акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикуло-буллёзная сыпь, целлюлит, отёк мошонки, абсцессы | |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ≥10 % | боли в спине | судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, боли в спине | боли в спине |
| 3-<10 % | боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость | боли в суставах, боли в шее | боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ≥10 % | гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей | нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей | нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей |
| 3-<10 % | альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспускание | дизурия, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи | острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание мочи | |
| Нарушения со стороны половых органов, молочных желёз | 3-<10 % | импотенция | импотенция | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ≥10 % | астения, лихорадка, инфекции, боли в грудной клетке, отёки, сепсис | астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отёки, сепсис | астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отёки, сепсис |
| 3-<10 % | кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отёки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль | кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отёки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль, бледность кожных покровов | кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, недомогание, боли в шее | |
| Лабораторные и инструментальные данные | ≥10 % | гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия | гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия | гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия |
| 3-<10 % | повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гаммаглутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия | повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия | повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия | |
При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Пострегистрационное применение препарата
Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.
Инфекционные и паразитарные заболевания: отдельные случаи тяжёлых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулёза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.
Влияние на плод: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ацикловир: более высокие плазменные концентрации ацикловира отмечали при применении микофенолата мофетила с ацикловиром, по сравнению с введением только ацикловира. Изменения фармакокинетики фенольного глюкоронида МФК (МФКГ) были минимальными (увеличение МФКГ на 8 %) и не считаются клинически значимыми. Вследствие того, что плазматические концентрации МФКГ повышаются при нарушении функции почек, как и концентрации ацикловира, существует возможность того, что микофенолата мофетил и ацикловир или его пролекарство, например валацикловир, будут конкурировать за канальцевую секрецию, и может происходить дальнейшее повышение концентраций обоих веществ.
Антациды, содержащие гидроокись магния и алюминия: при одновременном применении микофенолата мофетила и антацидов (магния гидроксид и алюминия гидроксид) или ингибиторов протонной помпы (включая лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение экспозиции МФК. Достоверных различий по частоте отторжения трансплантата между пациентами, принимавшими микофенолата мофетил и ИПП, и пациентами, принимавшими только микофенолата мофетил (без ИПП), не наблюдалось.
Колестирамин: после применения разовой дозы 1,5 г микофенолата мофетила здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, выявлено снижение AUCМФК на 40 %. Следует с осторожностью применять одновременно ММФ и колестирамин, учитывая потенциальную способность снижения эффективности микофенолата мофетила.
Азатиоприн: не рекомендуется применять ММФ одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучалось.
Лекарственные средства, которые нарушают энтерогепатическую рециркуляцию: следует с осторожностью применять лекарственные препараты, нарушающие энтерогепатическую рециркуляцию, учитывая их потенциальную способность снижения эффективности микофенолата мофетила.
Циклоспорин: фармакокинетика циклоспорина (СsА) не изменялась при одновременном применении с ММФ. Наоборот, при прекращении одновременного применения с циклоспорином возможно повышение AUCМФК примерно на 30 %.
Ганцикловир: по результатам исследования с разовым пероральным приёмом рекомендованных доз микофенолата мофетила и введением ганцикловира, с учётом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение этих средств (конкурирующих в процессе почечной тубулярной секреции) приведёт к повышению концентрации МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью, которые одновременно применяют микофенолата мофетил и ганцикловир или его пролекарство, например валганцикловир, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и установить постоянный контроль за пациентом.
Пероральные контрацептивы: одновременное применение микофенолата мофетила не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов.
Рифампицин: одновременное применение микофенолата мофетила и рифампицина приводит к снижению экспозиции МФК (AUC0–12) с 18 до 70 %. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации экспозиции МФК и соответствующим образом корректировать дозы ММФ для поддержания клинической эффективности при одновременном применении с рифампицином.
Сиролимус: у пациентов с трансплантатом почки одновременное применение микофенолата мофетила и циклоспорина А снижалась экспозиция МФК на 30–50 % по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и подобных доз микофенолата мофетила.
Севеламер: снижение МФК Сmах и AUC0–12 на 30 и 25 % соответственно отмечали при одновременном применении микофенолата мофетила с севеламером без каких-либо клинических последствий (то есть отторжения трансплантата). Однако рекомендуется применять ММФ минимум за 1 ч до или через 3 ч после приёма севеламера, для минимизации влияния на абсорбцию МФК. Отсутствуют данные о взаимодействии микофенолата мофетила с другими веществами, которые связывают фосфат, кроме севеламера.
Триметоприм/сульфаметоксазол: никакого влияния на биодоступность МФК не выявлено.
Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой: в течение нескольких дней сразу после начала перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулановой кислотой у пациентов с почечными трансплантатами сообщалось о снижении предозового (минимального) значения МФК примерно на 50 %. С началом приёма антибиотиков данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал в течение нескольких дней после их прекращения. Изменения предозового значения не могут точно свидетельствовать об изменениях общей экспозиции МФК. Соответственно, нет необходимости в изменении дозы ММФ при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако необходимо проводить тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и вскоре после лечения антибиотиками.
Норфлоксацин и метронидазол: у здоровых добровольцев никакого значимого взаимодействия не отмечено, когда микофенолата мофетил применяли одновременно с норфлоксацином и метронидазолом отдельно. Однако комбинация норфлоксацина и метронидазола уменьшала экспозицию МФК примерно на 30 % после однократной дозы микофенолата мофетила.
Такролимус: у реципиентов трансплантата печени, которые начали приём микофенолата мофетила и такролимуса, AUC и Сmах МФК не подвергались значительному воздействию минимальной концентрации такролимуса. У пациентов с трансплантатом почки, очевидно, концентрация такролимуса не подвергается влиянию микофенолата мофетила. Однако у пациентов с трансплантатом печени, принимавших тактролимус, было выявлено повышение AUC такролимуса примерно на 20 % после многократного приёма микофенолата мофетила (1,5 г 2 раза в сутки, утром и вечером).
Другие взаимодействия: при одновременном применении пробенецида и микофенолата мофетила у животных отмечали увеличение AUCМФК в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся почечной канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к повышению концентрации в плазме крови МФКГ или другого средства, которое также подвергается канальцевой секреции.
Живые вакцины: живые вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.
Особые указания
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора. Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга. Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом.
У пациентов, принимающих ММФ, возможна реактивация латентной вирусной инфекции, такой как гепатит B или C, или инфекции, вызванной полиомавирусом. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JС-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.
Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенёсших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат. В ходе применения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями. Поскольку приём ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения. Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то, с теоретической точки зрения, не следует применять его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный приём не изучался. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ с препаратами, влияющими на печёночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность ММФ (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),
У пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки. Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать. Имеются сообщения о развитии нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. Нефропатия проявляется прогрессивным снижением функции трансплантата. Период возникновения нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом — от 1 до 15 месяцев (в среднем через 9 месяцев после трансплантации). Данная инфекция может приводить к серьёзным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления пациентов с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.
Данные по пациентам, перенёсшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжёлую почечную недостаточность, отсутствуют.
У пациентов пожилого и старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.
Лабораторный контроль: при применении ММФ необходимо определять развёрнутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения — два раза в месяц, а затем на протяжении первого года — ежемесячно. Нейтропения может быть связана как с приёмом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать применение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.
Обращение с препаратом
Не следует разламывать таблетку ММФ. Необходимо избегать прямого попадания измельчённых таблеток на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза — просто водой.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Учитывая профиль выявленных побочных реакций при приёме ММФ таких как головокружение, психомоторное возбуждение, бессонница, тремор, сонливость, спутанность сознания, осуществлять вождение автотранспорта, управлять механизмами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, необходимо с учётом профиля побочных эффектов. При появлении описанных нежелательных явлений следуют воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 500 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 50, 100 или 150 таблеток в банку (флакон) полимерную для лекарственных средств или в банку (флакон) для лекарственных средств из пластика. Банку (флакон), 5, 10 или 15 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Хранение
В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Технология лекарств, ООО, Российская Федерация
Р-Фарм, АО, Российская Федерация
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Микофенолата Мофетил-ТЛ: