Микофенолата Мофетил-ТЛ

Микофенолата Мофетил-ТЛ

капсулы

Твёрдые желатиновые капсулы № 0 с корпусом жёлтого с коричневатым оттенком цвета и крышкой светло-коричневого цвета. Содержимое капсул — порошок от белого до почти белого цвета.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,25 м² (примерный возраст старше 12 лет):

• профилактика острого отторжения аллогенного трансплантата почки в составе комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Взрослые:

• профилактика острого отторжения аллогенного трансплантата сердца и печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

• гиперчувствительность к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислоте и другим компонентам препарата;
• дети с площадью поверхности тела <1,25 м² (примерный возраст 12 лет);
• дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантипгуанинфосфорибозилтрансферазы — синдромы Леша-Майена и Келли- Зигмиллера);
• беременность;
• одновременный приём с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный приём не изучался);
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м²) после аллогенной трансплантации (АТ) сердца и печени (данных по эффективности и безопасности нет);
• тяжёлая печёночная недостаточность после АТ сердца (данных но эффективности и безопасности нет);
• период грудного вскармливания.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения, одновременный приём с такролимусом, сиролимусом; с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Женщины детородного возраста

Применение ММФ во время беременности противопоказано.

Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начата терапии).

До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 недель после окончания терапии обязательно использование надёжных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесённой 1 гистерэктомии).

Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надёжных метода контрацепции одновременно, поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приёме контрацептивных препаратов на фоне терапии микофенолата мофетилом.

Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности, а также повышенный риск врождённых пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, «волчья пасть», «заячья губа», дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать микофенолата мофетил до тех нор, пока эффективны другие иммунодепрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потеициальном вреде для плода.

Грудное вскармливание

У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью развития серьёзных побочных реакций на ММФ у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Для приёма внутрь.Лечение препаратом Микофенолата мофетил-ТЛ должны начинать и проводить специалисты по трансплантологии, с соответствующей квалификацией.

Взрослые пациенты

Профилактика отторжения трансплантата почки

Приём препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется приём по 1 г (4 капсулы по 250 мг) два раза в сутки (суточная доза 2 г — 8 капсул по 250 мг).

Профилактика отторжения трансплантата сердца

Приём препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г (6 капсул по 250 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 3 г — 12 капсул по 250 мг).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Приём препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г (6 капсул 250 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 3 г — 12 капсул по 250 мг).

Дозирование в особых случаях

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

У больных с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м²) после АТ сердца и печени ММФ противопоказан. Однако в особых случаях у пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью после АТ сердца и печени вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения при применении ММФ следует избегать доз выше 1 г (4 капсулы по 250 мг) 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, перенёсшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).

Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется. Пациентам, перенёсшим пересадку почки и имеющим тяжёлое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжёлым поражением паренхимы печени, перенёсшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста (>65 лет), перенёсших пересадку почки, рекомендуемая доза составляет 1 г (4 капсулы по 250 мг) 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени — 1,5 г (6 капсул по 250 мг) 2 раза в сутки.

Дети

• профилактика отторжения трансплантата почки: пациентам детского возраста старше 12 лет (при площади поверхности 1,25–1,50 м²) перенёсших трансплантацию почки, возможно применение капсул в разовой дозе 750 мг (3 капсулы по 250 мг) два раза в сутки (суточная доза 1,5 г — 6 капсул но 250 мг);
• при площади поверхности более 1,50 м² возможно применение капсул по 1 г (4 капсулы по 250 мг) два раза в сутки (суточная доза 2 г — 8 капсул по 250 мг);
• данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований

Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печёночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).

Злокачественные новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, перенёсших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4–1,0 % больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6–3,2 % больных, злокачественные новообразования других типов — у 0,7–2,1 % больных. Трёхлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Оппортунистические инфекции

Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5 %) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.

Дети (3 месяца–18 лет)

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приёме 600 мг/м² ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N = 100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10 %) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отёка лёгких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные явления, отмеченные у ≥10 % и у 3–10 % больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

*(всего n = 1483), **(всего n = 578), ***(всего n = 564).

В трёх контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.

Со стороны иммунной системы: отдельные случаи тяжёлых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулёза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов, принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьёзным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.

Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.

Данных о передозировке ММФ у человека нет. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности препарата. Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведёт к иммунносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении приём ММФ должен быть прекращён или снижена доза препарата. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Ацикловир

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации фенольного глюкуронида МФК (МФКГ) и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды (алюминия гидроксид и магния гидроксид) и ингибиторы протонной помпы (ИПП)

При одновременном применении ММФ и антацидов (магния гидроксид и алюминия гидроксид) или ингибиторов протонной помпы (включая лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение экспозиции МФК. Однако, значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих ММФ одновременно с препаратами ИПП и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приёме одновременно с ММФ уровень МФК снижался в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приёме препарата ММФ с ИПП.

Колестирамин

После применения разовой дозы ММФ 1,5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC для МФК на 40 %. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Циклоспорин

Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако при прекращении приёма циклоспорина можно ожидать увеличение AUC для МФК примерно на 30 %.

Ганцикловир

По результатам исследования с однократным пероральным приёмом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира, с учётом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов приведёт к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно.

Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) назначают пациентам с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать пациентов.

Пероральные контрацептивы

ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. При одновременном приёме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,2 мг), дезогестрсл (0,15 мг) или гестоден (0,05–0,1 мг), ММФ (1 г 2 раза в сутки) не оказывает клинически значимого воздействия на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, ММФ не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Однако во время приёма ММФ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции.

Триметоприм / сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол

Одновременное применение с одним из антибактериальных препаратов не влияет на системную экспозицию МФК. Но одновременное применение ММФ в комбинации с норфлоксацином и мстронидазолом снижает AUC_0–48 МФК на 30 % после однократного приёма ММФ.

Такролимус

При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (С_mах) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение ММФ не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов со стабильным печёночным трансплантатом значение AUC такролимуса после многократного приёма ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастало примерно на 20 %.

Сиролимус

У пациентов после трансплантации почек одновременный приём ММФ и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30–50 % по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и ММФ.

Рифампицин

После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70 % (AUC_0–12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и лёгких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы микофенолата мофетила для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулоновой кислотой

У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приёма ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 50 %. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Лекарственные средства, препятствующие печёночно-кишечной рециркуляции: следует с осторожностью применять средства, препятствующие печеночно-кишечной рециркуляции, но причине потенциального снижения ими эффективности ММФ.

Севеламер

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С_mах и AUC_0–12 для МФК на 30 % и 25 %, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 ч после приёма микофенолата мофетила, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Другие взаимодействия

При одновременном применении пробенецида и ММФ отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Живые ослабленные вакцины

Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе комбинированную терапию с ММФ, входят в группу повышенного риска возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи. По всей видимости, этот риск связан не с применением какого-либо конкретного препарата, а с интенсивностью и продолжительностью терапии.

Есть общие рекомендации по минимизации риска возникновения рака кожи: необходимо ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей с помощью соответствующей закрытой одежды и использования солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Пациенты, принимающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости срочно сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровотечения, неожиданном появлении гематом или других признаках угнетения костного мозга. Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом. Случаи развития ПМЛ, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивпую терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует рекомендовать консультацию невролога для исключения ПМЛ.

У пациентов, перенёсших трансплантацию ночки и принимавших ММФ. наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьёзным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ. для выявления пациентов с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы иммуносупрессивной терапии.

У пациентов, принимающих ММФ, возможна реактивация латентной вирусной инфекции, такой как гепатит B или C.

У пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, отмечались случаи развития ПККА. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенёсших трансплантацию, снижение дозы иммунодепрессантов может поставить под угрозу трансплантат, поэтому изменение лечения таких пациентов должно осуществляться под пристальным контролем.

Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то, с точки зрения теории, его не следует назначать пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гииоксантингуаниифосфорибозилтрансферазы (синдромы Леши-Найена и Келли-Зигмиллсра).

Пациентов необходимо информировать, что во время лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективна и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. В случае необходимости противогриппозной вакцинации следует руководствоваться национальными рекомендациями.

Поскольку применение препарата может быть ассоциировано с повышенным риском нежелательных явлений со стороны ЖКТ, ММФ должен назначаться с осторожностью пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в стадии обострения.

ММФ не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный приём не изучался. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ с препаратами, влияющими на печёночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить его эффективность.

У пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки. Коррекция дозы ММФ пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако необходим тщательный контроль. По пациентам, перенёсшим пересадку сердца или печени, или имеющим тяжёлую почечную недостаточность, данные отсутствуют.

Лабораторный контроль

Пациентам, получающих ММФ, необходимо определять развёрнутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения — два раза в месяц, а затем на протяжении первого года — ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приёмом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

У пациентов пожилого возраста риск возникновения нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Специальные меры предосторожности при обращении с препаратом и при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Поскольку ММФ в экспериментах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолата мофетила-ТЛ. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата, а также его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза — просто водой.

Учитывая профиль выявленных побочных реакций при приёме ММФ, таких как головокружение, психомоторное возбуждение, бессонница, тремор, сонливость, спутанность сознания, осуществлять вождение автотранспорта, управлять механизмами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, необходимо с учётом профиля побочных эффектов. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Капсулы 250 мг.

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Технология лекарств, ООО, Российская Федерация

Р-Фарм, АО, Российская Федерация