7-[N-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло-[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота

Механизм действия

7-[N-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло-[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота (НИОХ-14) является пролекарством, активным метаболитом которого является ST-246 (Тековиримат), обладающий активностью в отношении ортопоксвирусов, в том числе вируса натуральной оспы, in vitro и in vivo. Тековиримат является ингибитором высококонсервативного оболочечного белка p37 ортопоксвирусов, присутствующего у всех представителей ортопоксвирусов. Таким образом, мишенью ST-246, является белок p37 — высоко консервативный продукт гомологичных генов ортопоксвирусов. 7-[N-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло-[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота в виде своего активного метаболита ST-246 блокирует взаимодействие p37 с клеточными ГТФазой Rab₉ и TIP₄₇ и тем самым предотвращает образование и выход из клетки заключенных в оболочку вирионов, благодаря которым вирус распространяется в культуре клеток и в организме.

Резистентность к 7-[N-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло-[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоте

При изучении противовирусной активности препарата в отношении штаммов ортопоксвирусов (вирусов осповакцины, оспы коров, оспы мышей, оспы обезьян и натуральной оспы) не было выявлено штаммов, резистентных к этому препарату в культуре клеток и в экспериментах на животных.

Резистентность к тековиримату

При исследовании противовирусной активности тековиримата не было выявлено встречающихся в природе ортопоксвирусов, устойчивых к нему, хотя в условиях культивирования in vitro в присутствии препарата были получены штаммы вирусов осповакцины и оспы коров, обладающие резистентностью к тековиримату. При длительном применении препарата возможно развитие устойчивости ортопоксвирусов к тековиримату, связанное с заменами аминокислот в вирусном белке р37. Возможность резистентности вируса к препарату, так же как и к тековиримату, следует учитывать у пациентов, которые либо не реагируют на терапию, либо у которых развивается рецидив заболевания.

Специфическая активность

В экспериментах на культуре клеток 7-[N-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло-[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота проявляет активность в отношении вирусов осповакцины, оспы коров, оспы мышей, оспы обезьян и натуральной оспы при величине 50 %-й эффективной (вирус-ингибирующей) концентрации (EC₅₀) в диапазоне 0,01–0,05 мкМ. При пероральном введении лабораторным животным препарат оказывает защитное действие против ортопоксвирусных инфекций. При этом противовирусное действие препаратов 7-[N-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло-[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота и ST-246 было одинаковым в отношении вируса натуральной оспы и других ортопоксвирусов в экспериментах in vitro и in vivo.

Специфическая активность тековиримата

В экспериментах на культуре клеток эффективные концентрации тековиримата, приводящие к 50 %-ному снижению индуцированного вирусом цитопатического эффекта (EC₅₀) составляли 0,016–0,067 мкМ, 0,014–0,039 мкМ, 0,015 мкМ и 0,009 мкМ для вирусов натуральной оспы, оспы обезьян, оспы кроликов и осповакцины, соответственно. Также показано, что тековиримат проявляет противовирусную эффективность при инфицировании мышей вирусом оспы мышей, кроликов — вирусом оспы кроликов, луговых собачек — вирусом оспы обезьян, обезьян — вирусами оспы обезьян и натуральной оспы.

Препарат показан к применению у взрослых пациентов от 18 лет для лечения инфекций, вызванных:

• вирусом натуральной оспы;
• вирусом оспы обезьян;
• вирусом коровьей оспы.

• Гиперчувствительность;
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• Беременность;
• Лактация;
• Дети до 18 лет.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Тековиримат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, так как его эффективность и безопасность в этот период не изучались. При проведении исследований на животных было продемонстрировано, что тековиримат передаётся потомству через молоко. Исследований на животных относительно репродуктивной токсичности тековиримата недостаточно. Риск для новорождённых не может быть исключён. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Фертильность

Не проводилось исследований влияния препарата на фертильность человека.

Введение препарата до спаривания не приводило к снижению показателей фертильности самцов и самок, не отражалось на длительности беременности, показателях пред- и постимплантационной смертности, количестве крысят в помете при рождении. Препарат не оказывал существенного влияния на выживаемость и прирост массы тела в ранний постнатальный период потомков самок, получавших препарат многократно. Длительное введение препарата до спаривания самцам приводило к снижению выживаемости их потомков.

Нет данных о влиянии тековиримата на фертильность человека. У самцов мышей при приёме дозы 1000 мг/кг/день наблюдалось снижение фертильности из-за тестикулярной токсичности (увеличение процента аномальных сперматозоидов и снижение подвижности сперматозоидов).

Исследования репродуктивной токсичности тековиримата были проведены на мышах и кроликах. Самая высокая доза, выбранная для исследования, у кролика составляла 100 мг/кг, а у мышей — 1000 мг/кг. У кроликов при введении тековиримата в дозе до 100 мг/кг/сут, а у мышей — в дозе до 1000 мг/кг/сут не наблюдалось токсичности для эмбрионов и плода. Токсическое воздействие на беременных самок было обнаружено у кроликов при введении тековиримата дозе 100 мг/кг/сут, что проявлялось в виде снижения массы тела и смертности.

Имеющиеся токсикологические данные о безопасности у животных показали экскрецию тековиримата в молоко. При пероральном введении тековиримата в дозах до 1000 мг/кг/сут кормящим мышам на 10–11 день лактации среднее соотношение тековиримата в молоке и плазме крови через 6 и 24 часа после приёма препарата составляло примерно 0,8.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Данные об эффективности и безопасности отсутствуют.

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Перорально (внутрь).

600 мг 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Максимальная суточная доза — 1200 мг.

Длительность лечения 14 дней.

Безопасность препарата не была изучена у больных оспой или другими ортопоксвирусными инфекциями.

В собственном клиническом исследовании препарата у 1 пациента наблюдались нежелательные явления со стороны пищеварительной системы — боли в животе (7 %).

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Наиболее частые нежелательные реакции включают: головную боль (12,3 %) и тошноту (4,5 %).

Сведения о передозировке не описаны.

Исследований взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводилось.

Тековиримат и его метаболиты являются индукторами цитохрома Р450 (CYP) 3A, CYP2B6 и CYP3A4, а также слабым ингибитором CYP2C8 и CYP2C19. Совместное назначение тековиримата с другими препаратами может привести к изменению эффектов назначенных препаратов. Рекомендуется контроль во время совместного назначения тековиримата с CYP2C8 и субстратами CYP2C19, имеющими узкие терапевтические окна.

Следует с осторожностью назначать одновременно с тековириматом такие препараты как вориконазол, рилпивирин, маравирок, аторвастатин, такролимус, метадон, силденафил, тадалафил, варденафил, дарунавир, рабепразол, лансопразол. Данные лекарственные взаимодействия не были изучены. Совместно применение тековиримата с мидазоламом, омепразолом, бупропионом может повлиять на эффективность последних. Сочетание данных препаратов требует осторожности.

Совместное применение репаглинида и тековиримата может привести к гипогликемии. Рекомендован контроль глюкозы крови.

Взаимодействия с вакцинами

Исследования взаимодействия препарата с вакцинами на людях и животных не проводилось.

Исследования взаимодействия тековиримата с вакцинами на людях не проводились. Некоторые исследования на животных показали, что при одновременном применении тековиримата и живой вакцины против оспы может привести к снижению иммунного ответа на вакцину. Клиническое влияние этого взаимодействия на эффективность вакцины неизвестно.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата в пожилом возрасте. Препарат не изучался у данной группы пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек и (или) печени препарат должен использоваться с осторожностью, поскольку клинические данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность препарата не была оценена в людях с ослабленным иммунитетом.