Розувастатин
RozuvastatineРегистрационный номер
Торговое наименование
Розувастатин
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
На 1 таблетку:
| 5 мг | 10 мг | 15 мг | 20 мг | 40 мг | |
| Активное вещество: | |||||
| розувастатин кальция (в пересчёте на розувастатин) | 5 мг | 10 мг | 15 мг | 20 мг | 40 мг |
| Вспомогательные вещества: | |||||
| лактозы моногидрат | 93,08 мг | 57,3 мг | 85,95 мг | 114,6 мг | 229,2 мг |
| 31,02 мг | 19,09 мг | 28,64 мг | 38,18 мг | 76,36 мг | |
| 11,32 мг | 6,96 мг | 10,44 мг | 13,92 мг | 27,84 мг | |
| 7,5 мг | 5 мг | 7,5 мг | 10 мг | 20 мг | |
| 1,88 мг | 1,25 мг | 1,87 мг | 2,5 мг | 5 мг | |
| Плёночная оболочка: | |||||
| опадрай АМВ белый: | 6 мг | 4 мг | 6 мг | 8 мг | 16 мг |
| 2,7312 мг | 1,8208 мг | 2,7312 мг | 3,6416 мг | 7,2832 мг | |
| 1,9200 мг | 1,2800 мг | 1,9200 мг | 2,5600 мг | 5,1200 мг | |
| 1,2000 мг | 0,8000 мг | 1,2000 мг | 1,6000 мг | 3,2000 мг | |
| лецитин соевый | 0,1200 мг | 0,0800 мг | 0,1200 мг | 0,1600 мг | 0,3200 мг |
| камедь ксантановая | 0,0288 мг | 0,0192 мг | 0,0288 мг | 0,0384 мг | 0,0768 мг |
Описание
Для дозировок 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг: круглые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, выпуклые с гравировкой "R9UN 5", "R9UN 10", "R9UN 15", "R9UN 20", соответственно, с одной стороны, с углублением и риской на другой стороне.
Для дозировки 40 мг: овальные таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, выпуклые с гравировкой "R9UN 40" с одной стороны, с углублением и риской на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
Максимальная концентрация (Сmax) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приёма внутрь. Пища снижает скорость всасывания. Проникает через плацентарный барьер. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %. Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму в печени (около 10 %). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома P450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Выведение
Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения составляет примерно 19 часов. Период полувыведения (T½) не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс печёночного захвата розувастатина вовлечён мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печёночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приёме.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и Сmax розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами, у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmax в 1,3 раза. Не выявлено влияние генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетических параметрах. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с лёгкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-дисметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с различными стадиями печёночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайльд-Пью не выявлено увеличения T½ розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T½ по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Показания
Первичная гиперхолестеринемия по Фредриксену (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к стандартной гиполипидемической диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
Противопоказания
Для таблеток с дозировками 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг и 40 мг:
- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
- выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
- миопатия;
- одновременный приём циклоспорина;
- у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
- пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений.
Для таблеток с дозировкой 40 мг дополнительно к вышеперечисленным противопоказаниям:
- пациентам, предрасположенным к развитию миопатии/рабдомиолиза, а именно: почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин), гипотиреоз, личный или семейный анамнез мышечных заболеваний, миотоксичность на фоне приёма других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный приём фибратов, пациентам азиатской расы.
С осторожностью
Для таблеток с дозировками 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг:
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий. анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 65 лет, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (азиатская раса), одновременное применение с фибратами (см. раздел «Фармакокинетические свойства»); заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжёлые метаболические, протеинурия, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.
Для таблеток с дозировкой 40 мг:
Почечная недостаточность лёгкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин), возраст старше 65 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Розувастатин противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.
В случае возникновения беременности в процессе терапии приём препарата должен быть прекращён немедленно.
Способ применения и дозы
Внутрь, не разжёвывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой.
Может применяться в любое время суток независимо от приёма пищи.
До начала терапии розувастатином пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать её во время лечения.
Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым уровням липидов.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведённых с приёма других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг розувастатина 1раз в сутки.
При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией холестерина и принимать во внимание возможный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости доза может быть увеличена до большей через 4 недели терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).
В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие»), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приёма дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжёлой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением врача (в липидологических, диабетологических или кардиологических клиниках) (см. раздел «Особые указания»).
Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется применение дозы 40 мг пациентами, ранее не обращавшимися к врачу.
После 2–4 недельной терапии и/или при повышении дозы розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Противопоказано применение всех дозировок розувастатина у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Противопоказано применение препарата в дозировке 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) (см. раздел «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует (см. раздел «Фармакодинамика» и «Особые указания»). Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. радел «Противопоказания»).
Особые популяции
Этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев (см. раздел «Особые указания»). Следует учитывать данный факт при назначении розувастатина данным группам пациентов. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг пациентами азиатской расы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатской расы составляет 5 мг.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, предрасположенными к развитию миопатии (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.
Побочное действие
Частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер: часто (1- 10 %), нечасто (0,1-1%), редко (0,01-0,1 %), очень редко (<0,01%), частота неизвестна или частота не установлена (не может быть подсчитана по имеющимся данным), включая отдельные сообщения.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, астенический синдром; очень редко — полинейропатия, потеря памяти.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, абдоминальная боль; редко — панкреатит, обратимое преходящее дозозависимое повышение активности «печёночных» трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит; неуточнённой частоты — диарея.
Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет 2 типа.
Со стороны опорно-двигательной системы: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз (одновременно с нарушением функции почек, на фоне приёма препарата в дозе 40 мг); очень редко — артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: канальцевая протеинурия (в менее 1 % случаев — для доз 10 мг и 20 мг, 3 % случаев — для дозы 40 мг), очень редко — гематурия.
Аллергические реакции: нечасто — кожный зуд, сыпь, крапивница; редко — ангионевротический отёк, неуточнённой частоты — синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны лабораторных показателей: преходящее дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) (при повышении активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы терапия должна быть временно приостановлена), повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина, нарушение функции щитовидной железы.
Прочие: депрессия, расстройство сна.
В постмаркетинговом применении статинов (симвастатина, аторвастатина, розувастатина и др.) сообщалось о следующих нежелательных эффектах: кашель, одышка, периферические отёки, потеря или снижение памяти, сексуальная дисфункция, гинекомастия, гипергликемия, повышение концентрации гликолизированного гемоглобина, единичные случаи интерстициального заболевания лёгких (особенно при длительном применении), случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, тромбоцитопения.
Передозировка
При одновременном приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.
Лечение: специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. Рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Циклоспорин: Циклоспорин усиливает эффект розувастатина. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз, концентрация циклоспорина в плазме крови не меняется.
Антагонисты витамина K: Начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина K (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (Международного Нормализованного Отношения — MHO). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется мониторинг MHO.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: Гемфиброзил усиливает эффект розувастатина. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Сmax в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»).
Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратами, возможно фармакодинамическое взаимодействие.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы никотиновой кислоты (превышающие или эквивалентные 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в монотерапии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном приёме препарата с гемфиброзилом и другими гиполипидемическими средствами пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.
Эзетимиб: Одновременное применение розувастатина и эзетимиба не сопровождалось изменением AUC и Сmax обоих препаратов.
Антациды: Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приёма розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Ингибиторы протеаз: Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный приём ингибиторов протеаз может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и четырёхкратному увеличению AUC0-24 и Сmах розувастатина соответственно. Поэтому одновременный приём розувастатина и ингибиторов протеаз при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется.
Эритромицин: Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC(0-t) розувастатина на 20 % и Сmax розувастатина на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрила на 26 % и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания.
Изоферменты цитохрома P450: Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3А4). Одновременное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28 % (клинически незначимо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом цитохрома P 450.
Другие лекарственные препараты: Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатинаа с дигоксином. Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов.
Особые указания
До начала терапии и на протяжении всего периода лечения следует соблюдать стандартную гиполипидемическую диету. Во время лечения каждые 2-4 нед следует осуществлять мониторинг липидного профиля и согласно нему при необходимости корректировать дозу препарата.
У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек.
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная концентрация КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
У пациентов с имеющимися факторами риска рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах; особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Контроль КФК при отсутствии симптомов не целесообразен. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приёме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту (в липидоснижающих дозах), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики.
Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при одновременном применении розувастатина и фибратов или никотиновой кислоты в липидоснижающих дозах.
Через 2–4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии.
Приём розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активности трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотериоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии может возникать головокружение).
Форма выпуска
Хранение
Срок годности
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Siegfried Generics, Ltd, Мальта
ФармФирма Сотекс, ЗАО, Российская Федерация
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Розувастатин: