Топиромакс^®

капсулы

Твёрдые желатиновые капсулы № 2: корпус прозрачный, бесцветный, крышечка белого цвета (для дозировки 15 мг), № 1 прозрачные, бесцветные (для дозировки 25 мг); № 0: белого цвета (для дозировки 50 мг).

Содержимое капсул — мелкие гранулы белого или почти белого цвета.

В монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами.

В составе комбинированной терапии у взрослых и детей с 2 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто.

Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

Гиперчувствительность к топирамату или другому компоненту препарата.

Профилактика приступов мигрени во время беременности или у женщин детородного возраста, не использующих надёжные методы контрацепции.

Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или недостаточность сахаразы-изомальтазы, этот препарат принимать не следует.

Детский возраст до 6 лет при монотерапии и до 2 лет в составе комбинированной терапии.

Почечная/печёночная недостаточность, нефроуролитиаз, гиперкальциурия.

У мышей, крыс и кроликов топирамат является тератогеном. Проникает через плацентарный барьер крыс.

Согласно данным реестра беременностей Великобритании и реестра беременности «Противоэпилептический препарат Северной Америки» у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии топираматом в Ⅰ триместре, повышен риск развития врождённых пороков развития (например, дефекты лицевого черепа, такие как расщелина верхней губы или нёба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Согласно тому же реестру при применении во время беременности топирамата в качестве монотерапии частота тяжёлых врождённых пороков развития была в три раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. Кроме того, в группе лечения топираматом по сравнению с контрольной группой повышается вероятность рождения детей с низкой массой тела (<2500 г).

Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противосудорожными средствами выше, чем при монотерапии. Имеются данные об увеличении относительного числа младенцев, недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ, определяется как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу), среди младенцев, подвергшихся воздействию топиромата внутриутробно. Долгосрочные последствия НГВ не определены. Причина уменьшения массы тела при рождении и НГВ не установлена. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения.

Топирамат проникает в грудное молоко животных. Способность проникать в грудное молоко человека не изучалась. По результатам ограниченных наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке.

Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо либо прекратить принимать топирамат, либо прекратить грудное вскармливание, при этом следует принимать во внимание важность препарата для матери (см. раздел «Особые указания»).

При исследовании у животных не было обнаружено влияния топиромата на фертильность. Эффект топирамата в отношении фертильности у людей не установлен.

Эпилепсия

Топирамат при беременности следует назначать после исчерпывающего информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и потенциальных рисках лекарственного препарата для плода.

Профилактика мигрени

Топирамат противопоказан во время беременности или у женщин детородного возраста, не использующих надёжные методы контрацепции (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Общие рекомендации

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы и постепенно повышать её до эффективной. При подборе дозы и темпах её увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента.

Лекарственный препарат Топиромакс^® представлен в капсулах. Капсулы предназначены пациентам, не способным проглотить таблетку, например, детям и пожилым.

Капсулы топирамата допускается проглатывать целиком или принимать, осторожно открыв капсулу и высыпав все её содержимое на небольшую порцию (чайная ложка) мягкой пищи. Смесь лекарственного препарата следует немедленно проглотить, не разжёвывая. Хранение для будущего приёма не допускается.

Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии лекарственным препаратом не требуется. В редких случаях одновременное применение топирамата и фенитоина может потребовать коррекции дозы последнего. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина при комбинированной терапии с топираматом может потребовать коррекции дозы последнего.

Топирамат допускается принимать независимо от приёма пищи.

Во избежание развития синдрома «отмены» или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях взрослым пациентам с эпилепсией дозу снижали на 50–100 мг в неделю; пациентам, принимавшим топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, дозу снижали на 25–50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата осуществляли на протяжении 2-8 недель.

Монотерапия эпилепсии

Общие положения

При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. В тех случаях, когда по соображениям безопасности необходимость резкой отмены сопутствующих противосудорожных средств отсутствует, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.

При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких ситуациях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы топирамата.

Взрослые

При подборе дозы и её коррекции следует руководствоваться клинической реакцией. Лечение следует начинать с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приёма). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно.

Рекомендуемая начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100–200 мг/сут, разделённая на 2 приёма. Максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг в 2 приёма. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в сутки. Представленные рекомендации по дозированию распространяются на всех взрослых, включая пожилых пациентов без сопутствующей почечной недостаточности.

Дети с 6 лет

При подборе дозы и её коррекции следует руководствоваться клинической реакцией. У детей с 6 лет в первую неделю лечения доза топирамата составляет 0,5–1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на 0,5–1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приёма). Если ребёнок не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно. В зависимости от клинического эффекта рекомендуемая начальная доза при монотерапии топираматом у детей с 6 лет составляет 100 мг/сут (что соответствует примерно 2 мг/кг/сут для детей 6–16 лет).

Лечение эпилепсии в составе комбинированной терапии (парциальные с вторичной генерализацией или без, или генерализованные тонико-клонические судороги, судороги, обусловленные синдромом Леннокса-Гасто)

Взрослые

Лечение следует начинать с дозы 25–50 мг на ночь в течение 1 недели. Возможно начало приёма с более низких доз, однако такое должным образом не изучалось. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приёма). У некоторых пациентов противосудорожный эффект может достигаться при приёме топирамата 1 раз в сутки.

Минимальная эффективная доза по результатам клинических исследований составляет 200 мг/сут. Обычно общая суточная доза составляет 200–400 мг в 2 приёма. Представленные рекомендации по дозированию распространяются на всех взрослых, включая пожилых пациентов без сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания»).

Дети с 2 лет

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в комплексной терапии составляет от 5-9 мг/кг в 2 приёма. Лечение необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе 1–3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на 1-3 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приёма) до достижения оптимального клинического эффекта.

Были изучены суточные дозы вплоть до 30 мг/кг/сут, которые хорошо переносились.

Профилактика мигрени

Взрослые

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг в 2 приёма. Лечение следует начинать с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки. У некоторых пациентов такая доза может быть эффективной, однако следует соблюдать осторожность при её применении в силу увеличения частоты нежелательных реакций.

Дети

Ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку его плазменный и почечный клиренсы снижаются. Пациентам с сопутствующими нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесного состояния на каждом этапе подбора дозы. Рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни его проведения следует принимать дополнительную дозу топирамата, равную примерно половине суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на две дозы, принимаемые в начале и по завершении гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печёночная недостаточность

Пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени топирамат следует применять с осторожностью, так как его клиренс снижается.

Пожилые

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.

Безопасность применения топирамата по всем показаниям к применению изучалась по клинической базе данных 4111 пациентов (3182 принимали топирамат, 929 — плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых клинических исследованиях, 2847 пациентов приняли участие в 34 открытых исследованиях. Большинство нежелательных реакций были лёгкими или средней степени. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и по результатам постергистрационного наблюдения (помечены "*") представлены в таблице 1.

Группировка частоты нежелательных реакций:

очень часто: ≥1/10

часто: ≥ 1/100, <1/10

нечасто: ≥ 1/1000, <1/100

редко: ≥ 1/10000, <1/1000

частота неизвестна: по имеющимся данным частоту оценить невозможно.

Наиболее распространённые нежелательные реакции (с частотой ≥5 % по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Таблица 1. Нежелательные реакции топирамата

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в 2 и более раз чаще встречались у детей, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение способности к обучению.

Симптомы

Признаки и симптомы передозировки топираматом: судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, нарушение мышления, сонливость, нарушение координации движений, снижение артериального давления, боль в животе, ажитация, головокружение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжёлыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Лечение

При острой передозировке топираматом, если пациент недавно принял препарат, необходимо немедленно промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию и обеспечить адекватную гидратацию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Влияние топирамата на другие противосудорожные средства (ПСС)

Одновременное применение топирамата с другими ПСС (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не оказывает влияния на их равновесную концентрацию в плазме; в исключительных случаях у некоторых пациентов добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации последнего в плазме. Это может быть связано с угнетением определённой изоформы полиморфного изофермента CYP2C19. Поэтому у каждого пациента, принимающего фенитоин, у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. Кроме того, в процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19, в связи с чем может взаимодействовать с его субстратами (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противосудорожных средств на топирамат

Фенитоин и карбамазепин снижают плазменную концентрацию топирамата. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина к терапии топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на клинический эффект. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений плазменной концентрации топирамата и, следовательно, не требует коррекции дозы последнего. Результаты описанных взаимодействий представлены ниже:

↔отсутствие эффекта

** — повышение концентрации у отдельных пациентов

↓снижение плазменной концентрации

НИ — не исследовалось

ПСС — противосудорожное средство

Прочие лекарственные взаимодействия

Дигоксин

В исследовании с применением однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приёме топирамата уменьшалась на 12 %. Клиническая значимость этой находки неизвестна. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, необходимо уделить особое внимание мониторингу плазменной концентрации последнего.

Средства, угнетающие ЦНС

В клинических исследованиях последствия одновременного приёма топирамата с алкоголем или другими средствами, угнетающими ЦНС, не изучались. Одновременное применение топирамата с алкоголем или другими средствами, угнетающими ЦНС, не рекомендуется.

Зверобой продырявленный

При одновременном применении зверобоя продырявленного и топирамата может отмечаться снижение плазменной концентрации и эффективности последнего. Клинические исследования, направленные на изучение такого взаимодействия, не проводились.

Пероральные контрацептивы

В исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев с пероральными контрацептивами, в котором применялся комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50–200 мг/сут (в отсутствие других лекарственных препаратов) не оказывал статистически значимого влияния на среднюю AUC отдельных компонентов пероральных контрацептивов. В другом исследовании при приёме топирамата в дозах 200, 400 и 800 мг/сут в дополнение к вальпроевой кислоте у пациентов с эпилепсией отмечалось статистически значимое снижение содержания этинилэстрадиола (на 18, 21 и 30 % соответственно). В обоих исследованиях топирамат (в дозе 50–200 мг/сут у здоровых добровольцев и 200–800 мг/сут у пациентов с эпилепсией) не влиял на экспозицию норэтистерона. Несмотря на дозозависимое снижение экспозиции этинилэстрадиола в дозах 200–800 мг/сут (у пациентов с эпилепсией), топирамат в дозах 50–200 мг/сут (у здоровых пациентов) не оказывал клинически значимое влияние на его экспозицию. Клиническая значимость описанных изменений не известна. У пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом, следует принимать во внимание риск снижения контрацептивной защиты и усиления «прорывных» кровотечений. Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии «прорывных» кровотечений.

Литий

При одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего на 18 %. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26 %. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон

Исследования лекарственного взаимодействия, проведённые с однократным и многократным приёмом топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном приёме топирамата в возрастающих дозах: 100, 250 и 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг в сутки, снижается на 16 и 33 % соответственно (при дозах топирамата 250 и 400 мг/сут). Тем не менее, различия в общей AUC между лечением одним рисперидоном и рисперидоном в сочетании с топираматом были статистически незначимы. Фармакокинетика общей антипсихотической фракции (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно, фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась. Существенных изменений системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не происходило. При добавлении топирамата к терапии рисперидоном (1–6 мг/сут) нежелательные реакция регистрировались чаще, чем при лечении топираматом (250^100 мг/сут): 90 и 54 % соответственно. Наиболее частыми нежелательными реакциями при добавлении топирамата к рисперидону являлись: сонливость (27 и 12 %), парестезии (22 и 0 %) и тошнота (18 и 9 %).

Гидрохлоротиазид

Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч). Результаты исследований показали, что при одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение С_mах топирамата на 27 % и его AUC на 29 %. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы последнего. При сопутствующей терапии топираматом равновесные фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению. По результатам лабораторных исследований установлено, что снижение плазменного содержания калия при одновременном применении топирамата и гидрохлоротиазида выше, чем при монотерапии последним.

Метформин

Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приёме топирамата и метформина происходит увеличение С_mах и AUC_0-12 ч последнего на 18 и на 25 % соответственно, тогда как клиренс метформина при этом снижается на 20 %. Топирамат не влияет на T_max метформина. Клиническая значимость изменения фармакокинетики метформина под влиянием топирамата не известна. При одновременном приёме с метформином общий плазменный клиренс топирамата снижается. Значимость указанного явления не известна. Клиническая значимость влияния метформина на фармакокинетику топирамата не изучена.

При добавлении или отмене топирамата пациентам, получающим метформин, следует тщательно контролировать их состояние в целях надлежащего контроля сахарного диабета.

Пиоглитазон

Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение равновесной AUC_t пиоглитазона на 15 %, без изменения равновесной С_mах. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение равновесных С_mах и AUC_t на 13 и 16 % соответственно, а для активного кетометаболита снижение равновесных С_mах и AUC_t составило 60 %. Клиническая значимость этих данных не установлена. При одновременном применении топирамата и пиоглитазона, следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета.

Глибенкламид

Проведено исследование фармакокинетического лекарственного взаимодействия глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC_{24 ч} глибенкламида снижалась на 25 %. Системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида (Ml) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) также снижалась (соответственно на 13 и 15 %). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

При назначении топирамата пациентам, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида пациентам, получающим топирамат), следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета.

Другие формы взаимодействия

Лекарственные препараты, предрасполагающие к развитию нефролитиаза

При одновременном применении топирамата с лекарственными препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, может повышать риск возникновения мочекаменной болезни. При лечении топираматом следует избегать применения лекарственных препаратов, предрасполагающих к развитию нефролитиаза, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие образованию мочевых конкрементов.

Вальпроевая кислота

Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без неё. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это нежелательное явление не обусловлено фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата (изолированно или в комбинации с другими препаратами) не установлена.

При одновременном приёме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала одновременного приёма вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении суточной дозы последнего.

Дополнительные исследования лекарственных взаимодействий

В целях оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Ниже представлены изменения С_mах и AUC вследствие таких взаимодействий. Во втором столбце (концентрация добавляемого лекарственного препарата) описывается направление изменения концентрации лекарственного препарата, указанного в первом столбце, при одновременном его применении с топираматом. В третьем столбце (концентрация топирамата) описывается направление изменения концентрации топирамата под воздействием добавляемого лекарственного препарата.

Резюме фармакокинетических исследований лекарственного взаимодействия

^а выражена в % от С_mах и AUC при монотерапии

↔отсутствие изменений С_mах и AUC (≤15 % от исходных данных)

^b При многократном приёме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14 %, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

Противоэпилептические препараты следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. При необходимости быстрой отмены терапии за пациентами следует установить надлежащий контроль (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Как и при терапии другими противосудорожными средствами, в начале применения топирамата может увеличиться частота судорог или могут возникнуть судороги нового вида. Эти явления могут быть обусловлены передозировкой, снижением концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальной реакцией.

У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней у пациентов с нормальной функцией почек. Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у пациентов с нарушением функции почек для достижения стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Олигогидроз

При применении топирамата описано возникновение олигогидроза (снижения потоотделения). Снижению потоотделения и гипертермии (повышение температуры тела) могут быть особенно подвержены маленькие дети, находящиеся в условиях высокой температуры окружающей среды. При терапии топираматом необходимо обеспечить достаточную гидратацию, которая может снизить риск развития нефролитиаза (см. ниже). Достаточная гидратация до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, обусловленных термическим воздействием (см. раздел «Побочное действие»).

Расстройства настроения/депрессия

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные мысли и попытки

При применении противосудорожных средств увеличивается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении топирамата.

В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5 % у пациентов, принимавших топирамат (46 человек из 8652), что почти в 3 раза превышало частоту, наблюдавшуюся при приёме плацебо (0,2 %, 8 человек из 4045).

Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к мочекаменной болезни, может повыситься риск образования конкрементов в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке или боку.

Факторами риска развития мочекаменной болезни являются: нефролитиаз в анамнезе (в том числе в семейном), гиперкальциурия. Ни один из названных факторов не является точным предиктором развития нефролитиаза при приёме топирамата. Кроме того, к факторам риска относится сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренсы снижаются. Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью представлены в разделе «Способ применения и дозы» (подраздел «Почечная недостаточность»).

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения его клиренса.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и (или) боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются в течение первого месяца применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приёма топирамата, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на снижение внутриглазного давления. Обычно эти меры, как правило, приводят к нормализации внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьёзным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Дефекты поля зрения

Дефекты поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер, исчезали после отмены терапии. При возникновении проблем со зрением следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (снижение содержания гидрокарбонатов в плазме в отсутствие респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки является следствием ингибирования топираматом почечной карбоангидразы. Степень снижения концентрации обычно лёгкая или средняя (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг/сут или более и около 6 мг/сут/кг массы тела при применении у детей). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжёлые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, богатая жирами пища, некоторые лекарственные препараты), могут служить дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.

Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкрементов и может привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучались.

В зависимости от основного заболевания при лечении топираматом рекомендуется проводить надлежащую оценку состояния, включая определение сывороточной концентрации бикарбоната. При наличии признаков или симптомов (например, дыхания Куссмауля, одышки, анорексии, тошноты, рвоты, чрезмерной усталости, тахикардии или аритмии), свидетельствующих о метаболическом ацидозе, рекомендуется измерить содержание гидрокарбонатов в сыворотке крови. При развитии и сохранении метаболического ацидоза, следует рассмотреть вопрос снижения дозы или отмены топирамата (постепенно).

Топирамат следует с осторожностью применять у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.

Нарушение когнитивных функций

Когнитивные нарушения при эпилепсии носят многофакторный характер и могут быть обусловлены причинным заболеванием, эпилепсией или противоэпилептической терапией. В литературе описано нарушение когнитивных функций у взрослых, получающих лечение топираматом, требовавшее снижения дозы или отмены терапии. Однако исследования по влиянию на когнитивные исходы у детей, принимающих топирамат, недостаточны, и их влияние на эти параметры требует дальнейшего изучения.

Усиленное питание

При лечении топираматом у некоторых пациентов может понижаться масса тела. У пациентов, принимающих топирамат, рекомендуется контролировать массу тела. Если у пациента при лечении топираматом снижается масса тела, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортными средствами и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату.

Капсулы, 15 мг, 25 мг, 50 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Верофарм, АО, Российская Федерация