Топсавер

Топсавер

капсулы.

В 1 капсуле содержится:

активное вещество: топирамат 25,0 мг/50,0 мг;

вспомогательные вещества: сахарная крупка [сахароза, патока крахмальная] (850-1000 мкн) 146,64 мг/293,28 мг; повидон-К30 11,66 мг/23.32 мг; этилцеллюлоза 3,5 мг/7,0 мг; триэтилцитрат 0,317 мг/0,63 мг; макрогол-6000 0,833 мг/1,67 мг; тальк 0,85 мг/1,70 мг;

состав желатиновой капсулы (%): титана диоксид (E171) 3,0/2,0; желатин до 100/ до 100; чернила 1 ОД 1 (S-1-277002) черные**.

** Состав чернил: шеллак (59,420 %), краситель железа оксид чёрный (24,650 %), бутанол (9,750%), вода (3,249 %), пропиленгликоль (1,300 %), этанол (1.080%), изопропанол (0,550 %), аммония гидроксид (0,001%).

Дозировка 25 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 1 с крышкой и корпусом белого цвета, с надписью чёрными чернилами "7336« на корпусе и »TEVA" на крышке, содержащие пеллеты от почти белого до желтоватого с лёгким коричневатым оттенком цвета.

Дозировка 50 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 0 с крышкой и корпусом белого цвета, с надписью чёрными чернилами "50 mg« на корпусе и »TEVA" на крышке, содержащие пеллеты от почти белого до желтоватого с лёгким коричневатым оттенком цвета.

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 2 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими припадками.

В составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 2 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернативных методов лечения.

Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

Гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата; непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; детский возраст до 2 лет при монотерапии и в составе комбинированной терапии эпилепсии; детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени, профилактика мигрени у женщин детородного возраста, не использующих адекватную контрацепцию.

Почечная недостаточность, печёночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (в том числе в анамнезе или в семейном анамнезе).

У мышей, крыс и кроликов топирамат является тератогеном. Проникает через плацентарный барьер крыс.

Признаков влияния на фертильность у крыс топирамата в дозе выше 100 мг/кг не наблюдалось.

Согласно данным реестра беременностей Великобритании и реестра беременности «Противоэпилептические препараты Северной Америки» у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии топираматом в Ⅰ триместре, повышен риск развития врождённых пороков развития (например, дефекты лицевого черепа, такие как расщелина верхней губы или нёба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Согласно тому же реестру при применении во время беременности топирамата в качестве монотерапии частота тяжёлых врождённых пороков развития была в три раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. Кроме того, в группе лечения топираматом но сравнению с контрольной группой повышается вероятность рождения детей с низкой массой тела (<2500 г). Причина уменьшения массы тела при рождении и недоразвитие для гестационного возраста при рождении не установлена.

Применение при эпилепсии

Во время беременности топирамат следует назначать только после информирования женщины о неизвестных причинах развития неконтролируемой эпилепсии и потенциальных рисках воздействия препарата на плод.

Применение при профилактике мигрени

Топирамат противопоказан у женщин детородного возраста, не использующих адекватную контрацепцию.

Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с другими ПЭП может быть выше, чем при монотерапии.

Применение препарата Топсавер при беременности оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск для плода.

При лечении пациенток с сохранённым детородным потенциалом необходимо тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы к возможному риску применения и рассмотреть возможность альтернативных методов лечения. При применении препарата необходимо соблюдать адекватную контрацепцию женщинам с сохранённым детородным потенциалом.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата Топсавер грудное вскармливание следует прекратить.

Внутрь, независимо от приёма пищи.

Капсулу препарата Топсавер можно проглатывать целиком, не разжёвывая, запивая достаточным количеством воды. При применении у пациентов с трудностями при глотании, можно осторожно открыть капсулу, смешать содержимое капсулы с небольшим количеством (около 1 чайной ложки) какой-либо мягкой пищи. Эту смесь следует немедленно проглотить, не разжёвывая. Не следует хранить смесь лекарства и пищи до следующего приёма.

Для достижения оптимального контроля эпилептических припадков рекомендуется начинать терапию с применения низкой дозы препарата с постепенным нарастающим повышением до эффективной дозы.

Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Топсавер не обязательно контролировать его концентрацию в плазме. При одновременном применении с фенитоином или карбамазепином в ряде случаев необходима коррекция применяемых доз препаратов.

Противоэпилептические препараты, включая Топсавер, рекомендуется отменять постепенно для того, чтобы свести к минимуму риск синдрома отмены или возможность увеличения количества судорог.

Монотерапия эпилепсии

При отмене сопутствующих ПЭП с целью перехода на монотерапию топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого перехода на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующие ПЭП, рекомендуется снижать их дозу постепенно, уменьшая дозу на одну треть каждые 2 недели.

При отмене ПЭП, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови может увеличиться. В этом случае при наличии клинических показаний дозу препарата Топсавер можно снизить.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза по 25 мг/сут один раз в день на ночь. Затем дозу постепенно повышают с интервалом в 1–2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на 2 приёма). При плохой переносимости быстрого наращивания дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно.

Начальная суточная доза при монотерапии составляет 100 мг, максимальная суточная доза — 500 мг/сут в 2 приёма. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в сутки.

Дети старше 2 лет

Рекомендуемая начальная доза 0,5-1 мг/кг/сут перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 0,5-1 мг/кг/сут в 2 приёма с интервалом 1–2 недели. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 100-400 мг/сут. Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг в сутки.

В составе комплексной терапии эпилепсии (парциальные (с вторичной генерализацией или без) или первично — генерализованные тонико-клонические припадки, припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто).

Взрослые

Минимальная эффективная доза — 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приёма, у некоторых пациентов клинический эффект достигается при однократном приёме. Подбор дозы начинают с 25-50 мг 1 раз в день вечером в течение 1 недели. Далее следует увеличивать дозу на 25–50 мг с интервалами в 1–2 недели до достижения эффективной дозы; кратность приёма — 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной — 1600 мг.

Дети старше 2 лет

Рекомендуемая суточная доза примерно 5-9 мг/кг/сут в 2 приёма.

Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше (из расчёта 1-3 мг/кг/сут) перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 1-3 мг/кг/сут в 2 приёма с интервалом 1–2 недели. Ежедневная доза 30 мг/кг/сут обычно хорошо переносится.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза 100 мг в 2 приёма. Начинают лечение с дозы 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели.

Затем дозу увеличивают на 25 мг/сут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. Применение суточной дозы более 200 мг/сут не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов со средней (КК менее 70 мл/мин) и тяжёлой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать её следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топсавер.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе

Поскольку топирамат может быть удалён посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата Топсавер должна быть увеличена на 50 %. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Пациентам с печёночной недостаточностью препарат Топсавер следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

Пожилым пациентам коррекция дозы не требуется.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10 %; часто — не менее 1%, но менее 10 %; нечасто — не менее 0,1 %, но менее 1%; редко — не менее 0,01 %, но менее 0,1%, частота неизвестна.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5 % и превышала таковую в группе плацебо по крайней мере для одного из показаний в ходе контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия, понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушения свободной речи, бессонница, нарушения координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечёткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и понижение массы тела.

Инфекции: очень редко — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия; очень редко — нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность; частота неизвестна — аллергический отёк, отёк конъюнктивы.

Со стороны психики: очень часто — депрессия; часто — брадифрения, бессонница, экспрессивная речь, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивность, переменчивость настроения, возбуждение, перепады настроения, депрессивное настроение, гнев, патологическое поведение; нечасто — суицидальные мысли, попытки самоубийства, галлюцинации, психотические расстройства, галлюцинации слуховые, галлюцинации зрительные, апатия, ажитация, отсутствие спонтанной речи, расстройство сна, эмоциональная лабильность, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверации, панические атаки, плаксивость, расстройство чтения, расстройство засыпания, уплощённый аффект, патологическое мышление, снижение либидо, вялость, интрасомническое расстройство, отвлекаемость, раннее утреннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение; редко — мания, чувство отчаяния (в основном у детей), гипомания.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головокружение, парестезии; часто — нарушение внимание, нарушение памяти, амнезия, когнитивные нарушения, нарушение умственной деятельности, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движения, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, извращение вкуса, нарушение равновесия, дизартрия, ингенционный тремор, седативный эффект; нечасто — угнетение сознания, тонико-клонические приступы по типу grand mal, выпадение поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, повышенная сонливость, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, аура, акинезия, потеря чувствительности, ступор, периферическая невропатия, дисграфия, дисфазия, паросмия, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром (вызывается поражением мозжечка или его связей, обусловлен нарушением мышечного тонуса, силы, равновесия, координации и синергии движений, нарушение походки и стояния часто обусловлено поражением червя мозжечка; симптомы со стороны конечностей (атаксия, адиадохокинез, мимопопадание, дисметрия, атония и пр.) — поражением одноименного полушария мозжечка), неловкость движений, дизестезия, агевзия, гипогевзия, мурашки по телу, предобморочное состояние, неспособность к обучению; редко — апраксия, гиперестезия, нарушение циркадных ритмов сна (у детей), гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органа зрения: часто — помутнение зрения, диплопия, нарушение зрения, нистагм; нечасто — снижение остроты зрения, скотома, миопия, сухость глаз, неприятные ощущения в глазах, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, старческая дальнозоркость; редко — односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, мерцательная скотома, нарушение пространственного восприятия, отёк век, ночная слепота, амблиопия; частота неизвестна — закрытоугольная глаукома, макулопатия, расстройство движения глазных яблок.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго, шум в ушах, боль в ушах; нечасто — глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная тугоухость, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердца: нечасто — брадикардия, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто — артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, «приливы» крови; редко — синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея; нечасто — одышка при физической нагрузке, дисфония, гиперсекреция в пазухах носа; частота неизвестна — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, запор, боль в верхней части животе, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, дискомфорт в желудке, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлексная болезнь, боль внизу живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость дёсен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсаливация, боль в ротовой полости, запах изо рта, глоссодиния.

Со стороны печени: редко — гепатит, печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, гипестезия кожи лица; нечасто — ангидраз, витилиго, макулёзная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит; редко — синдром Стивенса-Джонсона (в основном у детей), периорбитальный отёк, отёк лица, эритема, олигогидроз (в основном у детей), покраснение кожи, неприятный запах кожи, акне, нарушение пигментации кожи; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечный спазм, миалгия, в том числе и в грудной клетке, судороги в мышцах, мышечная слабость; нечасто — припухлость суставов, скованность в мышцах, мышечная усталость, боль в боку; редко — дискомфорт в конечностях.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия, снижение аппетита; нечасто — метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия; редко — гипepxлоремический ацидоз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто — мочекаменная болезнь, недержание мочи и недержание мочи при напряжении, гематурия, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в области почек; редко — конкременты мочеточника, почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Прочие: очень часто — усталость; часто — лихорадка, астения, раздражительность, нарушение походки, патология ощущения (характеризуется следующими симптомами изменение чувствительности (гиперстезия, гипестезия, анестезия), сенестопатии, агнозии, психосенсорные расстройства, иллюзии, галлюцинации), недомогание; нечасто — гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, инертность, похолодание конечностей, ощущение опьянения, ощущение беспокойства; редко — отёк лица, кальциноз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение веса; часто — повышение веса; нечасто — кристаллурия, аномальный результат теста «тандем походка», уменьшение количества лейкоцитов крови, повышение активности «печёночных» трансаминаз; редко — снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови.

Особые группы:

Дети:

Ниже приведён список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна. повышенное слезотечение, синусная брадикардия, плохое самочувствие, нарушения походки.

Ниже приведён список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение способности к обучению.

Симптомы: судороги, нарушения сознания вплоть до комы, сонливость, головная боль, расстройство речи, расстройство аккомодации, диплопия, нарушения мышления, нарушение речи и зрения, летаргия, нарушение координации движений, ступор, выраженное снижение АД, боль в животе, ажитация, головокружение, депрессия. Возможно развитие метаболического ацидоза. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжёлыми, но были отмечены случаи летального исхода после передозировки комбинаций НЭП, включавших топирамат. Известен случай при передозировке топирамата в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20-24 часов, и в дальнейшем через 3–4 дня полное восстановление.

Лечение: вызвать рвоту, промыть желудок, увеличить объём потребляемой жидкости, симптоматическая терапия. В исследованиях in vitro показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Гемодиализ эффективен. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объёма потребляемой жидкости.

Влияние топирамата на другие ПЭП

Одновременное применение топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает значимого влияния на их концентрацию в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент CYP2C19 системы цитохрома 1450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на Css последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19. в связи с чем может взаимодействовать с его субстратами (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и не требует изменения дозы. Результаты этих взаимодействий представлены в таблице № 1.

Таблица № 1. Взаимодействие топирамата и других ПЭП

↔— изменение концентрации в плазме крови менее 10 %;

↑— повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓— снижение концентрации в плазме крови;

НИ — не исследовалось.

Другие взаимодействия

Нет данных об одновременном применении топирамата и приёме алкоголя или применении других лекарственных препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС). Не рекомендуется комбинация топирамата и препаратов, угнетающих ЦНС, или алкоголя.

В исследовании лекарственного взаимодействия топирамата с пероральным контрацептивом (ПК), содержащим норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50–800 мг в день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг в день — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось в дозах топирамата 200–800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна.

Возможное снижение контрацептивного действия ПК и повышение риска развития ациклических маточных кровотечений должны учитываться у пациенток, принимающих топирамат. Пациенток, принимающих эстрогенсодержащие ПК, необходимо предупреждать о необходимости сообщать врачу о любых изменениях сроков и характере менструаций. Эффективность ПК может быть снижена даже при отсутствии ациклических кровотечений.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18 % при одновременном приёме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярным аффективным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC и C_maxлития повышались на 26 % и 27% соответственно. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

При одновременном применении рисперидона с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с биполярным аффективным расстройством дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается соответственно на 16 и 33 %. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидоиа не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие не имеет значимого клинического эффекта.

Лекарственное взаимодействие гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг) оценивалось на здоровых добровольцах. Результаты исследований показали, что в этом случае максимальная концентрация (С_mах) топирамата увеличивается на 27 % и AUC топирамата — на 29 %. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. При одновременном применении гидрохлоротиазида и топирамата может потребоваться коррекция дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном применении топирамата и метформина отмечалось увеличение С_mах и AUC метформина на 18 и 25 % соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20 %. Топирамат не влиял на время достижения С_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае применения или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15 %, без изменения С_mах пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение С_mах и AUC на 13 % и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и С_mах и AUC на 60 %. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае одновременного применения топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

При применении глибенкламида (5 мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25 %. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 % и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При одновременном применении глибенкламида и топирамата следует тщательно контролировать состояние пациента.

Одновременное применение топирамата с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без неё. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

При совместном приёме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приёма вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице № 2.

Таблица № 2. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП)

^a - выражена в % от значений С_max в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔— отсутствие изменений С_mах в плазме крови и AUC (до 15 % от исходных данных);

^b — при многократном приёме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14 %, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

НИ — не исследовалось.

Препарат Топсавер, как и другие ПЭП, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты приступов, снижая дозу на 50–100 мг с интервалом в 1 неделю при лечении эпилепсии и на 25–50 при применении для профилактики мигрени. У детей отменяют постепенно в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топсавер, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при терапии другими противосудорожными средствами, в начале применения топирамата может увеличиться частота судорог или могут возникнуть судороги нового вида. Эти явления могут быть обусловлены передозировкой, снижением концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальной реакцией.

Основным путём выведения топирамата и его метаболитов в неизменённом виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10–15 дней по сравнению с 4–8 днями у пациентов с нормальной функцией почек.

Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топсавер должна быть ориентирована на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза (уменьшенное потоотделение) и ангидраза. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В этой связи при терапии топираматом очень важно адекватное повышение объёма потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур. При лечении препаратом Топсавер повышается риск образования конкрементов в почках и появления соответствующей клинической симптоматики, например, почечной колики, особенно у пациентов, предрасположенных к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска достоверно не приводит к образованию конкрементов во время терапии топираматом, но при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза (ацетазоламид, триамтерен, аскорбиновая кислота в дозе более 2 г/сут), риск развития нефролитиаза повышается. Следует избегать применения препарата Топсавера на фоне повышенного образования кетоновых тел в организме из-за повышения риска развития нефролитиаза.

При применении препарата Топсавер может развиться синдром, представляющий собой острую миопию, ассоциированную с вторичной закрытоугольной глаукомой. Синдром сопровождается острым приступом снижения остроты зрения и/или глазной болью. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топсавер, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьёзным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оцепить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Дефекты поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер, и дефекты поля зрения исчезали после отмены терапии топираматом. При возникновении проблем со зрением во время приёма топирамата, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови является следствием ингибирования топираматом почечной карбоангидразы. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови происходит в начале приёма препарата Топсавер, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топсавер. Снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжёлые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, приём некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста.

При лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в плазме крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу препарата Топсавер или прекратить его приём.

При применении препарата Топсавер наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата почти в 3 раза чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0,5 % у пациентов получавших топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0,2 % у пациентов получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении препарата Топсавер следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения. Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения препаратом Топсавер.

При длительном применении препарата Топсавер возможно снижение массы тела, особенно у детей в период интенсивного роста. При стойком снижении массы тела следует рекомендовать пациенту дополнительный приём пищи. При неэффективности этой меры следует рассмотреть вопрос об изменении режима дозирования.

У 0,4 % пациентов, принимавших топирамат, наблюдалась гипокалиемия, определимая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л.

Применение препарата Топсавер при острых приступах мигрени не изучено.

В период лечения препаратом Топсавер пациент должен воздерживаться от вождения транспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с тем, что действуя на ЦНС, препарат Топсавер может вызывать сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие неблагоприятные симптомы.

Капсулы, 25 мг и 50 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C, в защищённом от света и влаги месте. Флакон должен быть плотно закрыт.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd., Израиль