Виндамэкс

Механизм действия

Тафамидис является селективным стабилизатором транстиретина (TTR). Тафамидис связывается с ТТР в участках связывания тироксина, стабилизируя тетрамер и замедляя диссоциацию на мономеры — фактор, ограничивающий скорость, в процессе амилоидогенеза.

Фармакодинамические эффекты

Транстиретиновый амилоидоз — это тяжёлое инвалидизирующее заболевание, вызываемое накоплением в тканях различных нерастворимых фибриллярных белков, или амилоида, в количестве, достаточном для нарушения нормального функционирования. Диссоциация тетрамера транстиретина на мономеры является фактором, ограничивающим скорость, в патогенезе транстиретинового амилоидоза. Свёрнутые мономеры подвергаются частичной денатурации для образования альтернативно свёрнутых мономерных амилоидогенных промежуточных продуктов. Эти промежуточные вещества впоследствии неправильным образом собираются в растворимые олигомеры, профиламенты, филаменты и амилоидные фибриллы. Тафамидис связывается с отрицательной кооперативностью с двумя участками связывания тироксина на нативной тетрамерной форме транстиретина, что препятствует диссоциации на мономеры. Ингибирование диссоциации тетрамеров ТТР обосновывает применение тафамидиса у пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией (ATTR-КМП).

Анализ стабилизации ТТР использовался в качестве фармакодинамического маркера и для оценки стабильности тетрамера ТТР.

Тафамидис стабилизировал как тетрамер ТТР дикого типа, так и тетрамеры 14 клинически испытанных вариантов ТТР после приёма тафамидиса один раз в сутки. Тафамидис также стабилизировал тетрамер ТТР для 25 вариантов, испытанных ex vivo, демонстрируя тем самым стабилизацию 40 амилоидогенных генотипов ТТР.

В многоцентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании стабилизация ТТР наблюдалась в месяц 1 и сохранялась до месяца 30.

Биомаркеры, ассоциированные с сердечной недостаточностью (NT-proBNP и тропонин I), указывали в пользу тафамидиса относительно плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность была продемонстрирована в многоцентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 3 режимов лечения с участием 441 пациента с диким типом или с наследственным ATTR-КМП.

Пациенты были рандомизированы для получения либо тафамидиса меглюмина 20 мг (n = 88) или 80 мг [которые применялись в виде четырёх капсул по 20 мг тафамидиса меглюмина] (n = 176), либо подобранного плацебо (n = 177) один раз в сутки в дополнение к стандартному лечению (например, диуретикам) на протяжении 30 месяцев. Распределение лечения стратифицировалось по наличию или отсутствию вариантного генотипа ТТР, а также по исходной степени тяжести заболевания (класс по NYHA). В таблице 1 описаны демографические данные пациентов и характеристики на исходном уровне.

Сокращения: ATTRm — вариантный транстиретиновый амилоид; ATTRwt — транстиретиновый амилоид дикого типа; NYHA — Нью- Йоркская кардиологическая ассоциация (New York Heart Association).

В рамках первичного анализа использовали иерархическую комбинацию, применяя метод Финкельштейна — Шенфельда для оценки смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которую определяли как число госпитализаций пациента (то есть поступлений в больницу) в связи с сердечно-сосудистым заболеванием. Используя данный метод, сравнивали каждого пациента со всеми остальными пациентами в рамках каждой страты попарно, что продолжали далее, используя иерархический подход и смертность от всех причин, за которой следовала частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, когда пациентов невозможно было дифференцировать на основании смертности.

Этот анализ показал значительное снижение (p = 0,0006) смертности от всех причин и частоты госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в объединённой группе, получавшей тафамидис в дозе 20 мг и 80 мг, в сопоставлении с плацебо (таблица 2).

*Трансплантация сердца и имплантация устройств для механической поддержки сердца считаются факторами, указывающими на приближение к терминальной стадии. Вследствие чего эти пациенты рассматриваются в анализе как эквивалентные смерти. Следовательно, подобных пациентов не включали в число «Число (%) пациентов, которые оставались живы к месяцу 30» даже при условии, что эти пациенты живы по результатам оценки состояния здоровья при последующем наблюдении через 30 месяцев.

‡Описательное среднее значение среди тех, кто пережил 30 месяцев.

Анализ отдельных компонентов первичного анализа (смертность от всех причин и госпитализация в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы) также показал значительное снижение значений для тафамидиса в сопоставлении с плацебо.

Отношение рисков для смертности от всех причин в модели пропорциональных рисков Кокса для объединённой группы получения тафамидиса составило 0,698 (95 % ДИ 0,508; 0,958), что указывает на снижение риска летального исхода на 30,2 % относительно группы получения плацебо (p = 0,0259). График Каплана— Майера времени до явления для смертности от всех причин представлен на рисунке 1.

Отмечалось значительно меньше госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при применении тафамидиса в сравнении с плацебо при снижении риска на 32,4 % (таблица 3).

Сокращение: NYHA — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (New York Heart Association).

* Этот анализ был основан на модели с пуассоновской регрессией с лечением, генотипом ТТР (вариантный или дикий тип), классом по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (классы I и II по NYHA вместе и класс III по NYHA) на исходном уровне, зависимостью лечения от генотипа ТТР и зависимостью лечения от класса по NYHA на исходном уровне в качестве факторов.

Эффект лечения тафамидисом на функциональную способность и состояние здоровья оценивался при помощи 6-минутного теста с ходьбой (6-Minute Walk Test (6MWT)) и оценки по Канзасскому вопросника для пациентов с кардиомиопатией — общему резюме (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS)) (состоящему из таких доменов, как общие симптомы, физические ограничения, качество жизни и социальные ограничения) соответственно. Значительный эффект лечения в пользу тафамидиса впервые наблюдался к месяцу 6 и оставался стабильным до месяца 30 по результатам, как расстояния в 6MWT, так и оценки по KCCQ-OS (таблица 4).

Результаты применения метода Ф-Ш, представленные коэффициентом выигрыша для объединённой конечной точки и её компонентов (смертность от всех причин и частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы), неизменно указывали в пользу тафамидиса в сопоставлении с плацебо с учётом дозы и по всем подгруппам (дикий тип, вариантный и класс I и II и III по NYHA) за исключением частоты госпитализаций в связи с заболевания и сердечно-сосудистой системы при классе III по NYHA (рисунок 2), которая выше в группе, получавшей лечение тафамидисом, по сравнению с плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Анализы 6MWT и KCCQ-OS также были в пользу тафамидиса относительно плацебо в каждой подгруппе.

При применении метода Ф-Ш индивидуально к каждой группе, получавшей определённую дозу, применение тафамидиса снижало объединённый показатель смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, как для дозы 80 мг, так и для дозы 20 мг по сравнению с плацебо (p = 0,0030 и p = 0,0048 соответственно). Результаты первичного анализа, 6MWT к месяцу 30 и KCCQ-OS к месяцу 30 были статистически значимыми для обеих доз тафамидиса меглюмина, 80 мг и 20 мг, в сопоставлении с плацебо, при этом результаты для обеих дозы были сходными.

Данные по эффективности для тафамидиса 61 мг недоступны, так как эта лекарственная форма не оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании фазы 3. Виндамэкс 61 мг (тафамидис) соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчёте на мг. Относительная биодоступность тафамидиса 61 мг сходна с тафамидиса меглюмином 80 мг в равновесном состоянии (см. раздел «Фармакокинетика»), Однократная пероральная сверхтерапевтическая доза 400 мг раствора тафамидиса меглюмина у здоровых добровольцев, как было показано, не приводила к удлинению интервала QTc.

Европейское агентство по лекарственным средствам отклонило требование о представлении результатов исследований с тафамидисом во всех подгруппах пациентов детского возраста при транстиретиновом амилоидозе (см. раздел «Способ применения и дозы» для ознакомления с информацией о применении у детей).

Всасывание

При однократном приёме внутрь одной капсулы препарата Виндамэкс натощак максимальная концентрация в плазме (C_max) достигалась спустя 4 часа (t_max — медиана времени достижения максимальной концентрации).

Одновременный приём высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров снижал скорость, но не степень всасывания. Полученные результаты подтвердили возможность приёма препарата Виндамэкс в независимости от приёма пищи.

Распределение

Тафамидис очень хорошо связывается с белками (>99 %) плазмы крови. Наблюдаемый равновесный объём распределения тафамидиса составляет 18,5 литра.

Степень связывания тафамидиса с белками плазмы крови была оценена в исследованиях с плазмой крови животных и человека. Сродство тафамидиса к TTR выше, чем к альбумину. В результате тафамидис преимущественно связывается с TTR, несмотря на то, что концентрация альбумина в плазме крови (600 мкМ) значительно превышает концентрацию TTR (3,6 мкМ).

Метаболизм и выведение

Однозначное подтверждение того, что тафамидис выводится у .человека с желчью, отсутствует, однако на основании результатов доклинических исследований предполагается, что метаболизм тафамидиса протекает путём глюкуронирования с последующим выведением с желчью. Этот путь метаболизма и выведения наиболее вероятен для человека, так как примерно 59 % от всей принятой дозы обнаруживается в фекалиях и примерно 22 % обнаруживается в моче. Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся пероральный клиренс тафамидиса составляет 0,263 л/ч, а средний период полувыведения для популяции — приблизительно 49 часов.

Линейность по дозе и времени

Воздействие приёма однократной суточной дозы тафамидиса меглюмина увеличивалось с увеличением однократной дозы до 480 мг и многократных доз до 80 мг в сутки. В целом, увеличение было пропорционально или почти пропорционально дозе, и клиренс тафамидиса был постоянным на протяжении времени.

Относительная биодостпуность тафамидиса 61 мг сходна с биодоступностью тафамидиса меглюмина 80 мг в равновесном состоянии. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчёте на мг.

Фармакокинетические параметры были схожими после однократного и многократного приёма тафамидиса меглюмина в дозе 20 мг, что указывает на отсутствие индукции или ингибирования метаболизма тафамидиса.

Результаты однократного ежедневного приёма перорального раствора тафамидиса меглюмина в дозе от 15 до  60 мг в течение 14 дней продемонстрировали достижение равновесного (ss) состояния в 14 день.

Применение в особых популяциях

Пациенты пожилого возраста: по результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 65 лет и старше расчётный кажущийся пероральный клиренс препарата в равновесном состоянии был в среднем на 15 % ниже, чем у пациентов младше 65 лет. Однако такое различие в клиренсе вызывает увеличение на <20 % средних значений C_max и AUC в сравнении с более молодыми людьми и не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек: применение препарата Виндамэкс у пациентов с нарушениями функции почек специально не изучалось. Влияние клиренса креатинина на фармакокинетику (ФК) тафамидиса было изучено в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с клиренсом креатинина >18 мл/мин. При вычислении фармакокинетических показателей не было выявлено никаких различий кажущегося перорального клиренса тафамидиса между пациентами с клиренсом креатинина <80 мл/мин и пациентами с клиренсом креатинина ≥80 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени: Фармакокинетические данные указывали на снижение системной экспозиции (примерно на 40 %) и повышение общего клиренса (0,52 л/ч по сравнению с 0,31 л/ч) тафамидиса меглюмина у людей с нарушениями функции печени средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью включительно) по сравнению со здоровыми людьми, что было связано с более высокой концентрацией несвязанной фракции тафамидиса. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени средней степени концентрации TTR снижены в сравнении со здоровыми людьми, коррекция дозировки не требуется, так как стехиометрии тафамидиса с его белком-мишенью (TTR) будет достаточно для стабилизации тетрамера TTR. Информация об экспозиции препарата Виндамэкс у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени отсутствует.

Взаимосвязь параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Данные исследований in vitro показали, что тафамидис не оказывает значительного ингибирующего влияния на ферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 цитохрома Р450. Ожидается, что тафамидис не будет вступать в клинически значимые межлекарственные взаимодействия, обусловленные индукцией CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Исследования in vitro указывают на то, что маловероятно, что тафамидис будет вступать в межлекарственные взаимодействия при клинически значимых концентрациях с субстратами УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) на системном уровне. Тафамидис может ингибировать активность UGT 1А1 в кишечнике.

Тафамидис продемонстрировал низкий потенциал к ингибированию белка множественной лекарственной устойчивости (Multi-Drug Resistant Protein — MDR1) (также известного как Р-гликопротеин; P-gp) на системном уровне и в желудочно-кишечном (ЖК) тракте, переносчика органических катионов 2 (organic cation transporter 2 — ОСТ2), переносчика экструзии лекарственных препаратов и токсинов 1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1 — MATE1) и MATE2K, полипептидного переносчика органических анионов 1В1 (organic anion transporting polypeptide 1B1 — OATP1B1) и OATP1B3 при клинически значимых концентрациях.