Бемпедоевая кислота + Эзетимиб

Бемпедоевая кислота + Эзетимиб — комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Бемпедоевая кислота — ингибитор аденозинтрифосфат-цитратлиазы (ACL), подавляющий биосинтез холестерина и снижающий уровень холестерина ЛПНП в крови посредством стимуляции ЛПНП-рецептора. Бемпедоевая кислота и её активный метаболит, ESP15228, требуют активации кофермента A (CoA) с помощью очень длинноцепочечной ацил-CoA синтетазы 1 (ACSVL1) в ETC-1002-CoA и ESP15228-CoA, соответственно. В печени бемпедоевая кислота превращается в производное коэнзима A (CoA), или ETC-1002-CoA, которое напрямую тормозит ACL — ключевой фермент, поставляющий субстрат для синтеза холестерина и жирных кислот.

Эзетимиб — гиполипидемическое средство, селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

Бемпедоевая кислота

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 3,5 часа

Распределение

Объём распределения (V_d) — 18 л

Связь с белками плазмы: бемпедоевая кислота — 99,3 %, метаболит глюкуронида — 99,8 %, ESP15228 — 99,2 %.

Биотрансформация

В первую очередь за счёт метаболизма ацилглюкуронида, так же обратимо превращается в активный метаболит (ESP15228) на основе активности альдокеторедуктазы, наблюдаемой in vitro в печени.

Выведение

Период полувыведения (T_½) — 21 час.

Элиминация: с мочой — 70 % (в основном в виде конъюгата ацилглюкуронида), с фекалиями — 30 %.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика не зависит от возраста, пола, расы или массы тела.

Эзетимиб

После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Максимальаня плазменная концентрация (C_max) эзетимиб-глюкуронида достигается через 1–2 часа, эзетимиба — через 4–12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.

Одновременный приём пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приёме внутрь в дозе 10 мг.

Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путём конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печёночной рециркуляции.

Период полувыведения (T_½ эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 часов. В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится около 78 %, с мочой — около 11 %.

В качестве дополнения к диете и максимально переносимой терапии статинами у взрослых пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, которым требуется дополнительное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

• Гиперчувствительность к бемпедоевой кислоте, эзетимибу;
• гипохолестеринемия;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Бемпедоевая кислота

В исследованиях проведённых на животных (крысы, кролики) бемпедоевая кислота не оказывала тератогенного действия на при введении в дозах, приводящих к воздействию до 11 и 12 раз, соответственно, по сравнению с воздействием на человека максимально рекомендованной клинической дозы, на основе AUC.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение в случае отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Эзетимиб

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности эзетимиба при беременности не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов не рекомендуется. В случае наступления беременности приём эзетимиба следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных при введении эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода.

Бемпедоевая кислота + Эзетимиб

Применение комбинации Бемпедоевая кислота + Эзетимиб при установлении беременности необходимо прекратить, за исключением случаев, когда польза от терапии превышает потенциальный риск для плода.

Снижает синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, полученных из холестерина; поэтому комбинация Бемпедоевая кислота + Эзетимиб может причинить вред плоду при назначении беременным женщинам.

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения комбинации Бемпедоевая кислота + Эзетимиб у беременных женщин не проведено.

Примечание: статины противопоказаны беременным женщинам.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения комбинации Бемпедоевая кислота + Эзетимиб в период грудного вскармливания не проведено.

Поскольку бемпедоевая кислота и эзетимиб снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, полученных из холестерина, эти действия могут нанести вред ребёнку, находящемуся на грудном вскармливании.

Применение противопоказано.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средне и тяжёлой степенью тяжести (классы B и С по классификации Чайлд-Пью) — не рекомендуется из-за неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая почечная недостаточность — данные ограничены.

Терминальная стадия почечной недостаточности — данные отсутствуют.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

Бемпедоевая кислота 180 мг/эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Бемпедоевая кислота

Часто: инфекции верхних дыхательных путей (4,5 %), мышечные спазмы (3,6 %), гиперурикемия (3,5 %), боль в спине (3,3 %), боль или дискомфорт в животе (3,1 %), бронхит (3 %), боль в конечностях (3 %), анемия (2,8 %), повышенные ферменты печени (2,1 %), подагра (1,5 %), доброкачественная гиперплазия простаты (1,3 %), фибрилляция предсердий (1,7 %)

Нечасто: Разрыв сухожилия (0,5 %).

Эзетимиб

Часто: инфекции верхних дыхательных путей (4,3 %), диарея (4,1 %), артралгия (3 %), синусит (2,8 %), боль в конечности (2,7 %), усталость (2,4 %), гриппоподобные состояния (2 %).

Бемпедоевая кислота

Сочетанное применение с симвастатином или правастатином увеличивает их плазменную концентрацию и может усилить миопатию, связанную с симвастатином или правастатином.

Рекомендуется избегать совместного применения симвастатина в дозах более 20 мг.

Рекомендуется избегать совместного применения правастатина в дозах более 40 мг.

При одновременном применении бемпедоевой кислоты возможно повышение AUC аторвастатина, розувастатина и/или их основных метаболитов в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом взаимодействии; это повышение обычно находилось в пределах индивидуальной экспозиции статинов и не влияет на рекомендации по дозировке.

Эзетимиб

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и ЗA4 цитохрома P450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды

Одновременный приём антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Колестирамин

Одновременный приём колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба приблизительно на 55 %. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС ЛПНП за счёт одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

Циклоспорин

У пациентов, перенёсших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный приём эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м²), принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой. В перекрёстном исследовании с двумя периодами с участием 12-ти здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз в сутки с приёмом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7 день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15 % (от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии.

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях. Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется. Одновременный приём эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Статины

При одновременном приёме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг в сутки и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 20-ти здоровых добровольцев. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства.

После начала терапии необходим мониторинг уровня липидов в течение 8–12 недель.

Бемпедоевая кислота ингибирует OAT2 в почечных канальцах и может повышать уровень мочевой кислоты в крови. Повышенный уровень мочевой кислоты может проявляться в течение первых 4 недель от начала лечения и сохранялся на протяжении всего периода приёма.

Применение бемпедоевой кислоты может быть связано с повышенным риском разрыва или травмы сухожилия. Может возникать чаще у пациентов в возрасте старше 60 лет. Рекомендуется рассмотреть возможность альтернативной терапии у пациентов с заболеваниями сухожилий или разрывом сухожилий в анамнезе.

Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина.

Ферменты печени

В контролируемых клинических исследованиях при одновременном назначении эзетимиба и статина у больных наблюдалось повышение уровня печёночных ферментов (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина. Если уровень АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, необходимо рассмотреть вопрос об отмене эзетимиба и/или статина.

Рабдомиолиз и миопатия

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Риск токсичности для скелетной мускулатуры повышается в следующих случаях: высокие дозы статина, возраст старше 65 лет, гипотиреоз, нарушение функции почек, а также зависит от конкретного используемого статина и одновременного применения других лекарственных средств. При подозрении на развитие миопатии или рабдомиолиза терапию эзетимибом и статином следует немедленно прекратить.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  C10BA10

• Фармакологическая группа

  Прочие гиполипидемические средства в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)