Пазопаниб-ТЛ

Pazopanib-TL

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: пазопаниба гидрохлорид — 216,7 мг или 433,4 мг (в пересчёте на пазопаниб 200 мг или 400 мг)

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон К25, магния стеарат

Плёночная оболочка: Аквариус Прайм BAP214000 жёлтый [гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, краситель железа оксид жёлтый]

Описание

Таблетки 200 мг: таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой светло-жёлтого с коричневатым оттенком цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Таблетки 400 мг: таблетки овальные двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой светло-жёлтого с коричневатым оттенком цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ, в том числе тирозинкиназ рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)-1, -2, -3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)-α и -β, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)-l и -3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином-2 (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms).

In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцирусмос аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения 50 % ингибирующей концентрации (IC50) при связывании пазопаниба с VEGFR-1, -2 и -3 составляют 10, 30 и 47 нмоль/л, с PDGFR-α и -β 71 и 84 нмоль/л, а с рецепторами Kit — 74 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация (Сmax) пазопаниба в среднем достигается через 2–4 ч после приёма внутрь. Ежедневный приём может приводить к 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC). При ежедневном приёме 800 мг пазопаниба значения AUC и Сmax составляли 1,037 чxмкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно.

При повышении дозы пазопаниба более 800 мг существенного увеличения AUC и Сmax не наблюдалось.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приёме с пищей. Применение пазопаниба с пищей как с высоким, так и с низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmax. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение 400 мг пазопаниба в виде измельчённой таблетки вызывает увеличение AUC0–72 и Сmax приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови приблизительно на 1,5 ч по сравнению с приёмом целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приёме увеличиваются при приёме измельчённой таблетки по сравнению с приёмом целой таблетки. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляет более 99 % независимо от концентрации в диапазоне 10–100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения 30,9 ч после приёма в рекомендованной дозе 800 мг 1 раз в сутки. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30–150 мл/мин). Изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК ≥30 мл/мин не ожидается, поэтому коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приёма пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров Сmax 30,9 (12,5–47,3) мкг/мл, AUC0–24 841,8 (600,4–1078,0) ч × мкг/мл) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmax 49,4 (17,1–85,7) мкг/мл, AUC0–24 888,2 (345,5–1482,0) ч × мкг/мл).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от 1,5 до 3 раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг 1 раз в сутки.

Средние значения Сmax (22,4 (6,4–32,9) мкг/мл) и AUC0–24 (350,0 (131,8–487,7) ч × мкг/мл) после приёма 200 мг пазопаниба 1 раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 и 39 % соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приёма препарата в дозе 800 мг 1 раз в сутки.

Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (концентрация общего билирубина более чем в 2 раза превышает ВГН независимо от активности АЛТ), в связи с чем его применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»).

Показания

  • Лечение распространённого почечно-клеточного рака.
  • Лечение распространённой саркомы мягких тканей (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата.
  • Нарушение функции печени тяжёлой степени (в связи с недостаточностью данных).
  • Нарушение функции почек тяжёлой степени (в связи с недостаточностью данных).
  • Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

С осторожностью

Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, а также у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение препарата Пазопаниб-ТЛ при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

По данным исследований на животных и исходя из механизма действия, пазопаниб может наносить вред плоду при применении у беременных. В исследованиях у животных пазопаниб вызывал самопроизвольное прерывание беременности и оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов при меньшей системной экспозиции, чем при применении в максимальной рекомендованной дозе у человека — 800 мг (исходя из AUC). Следует информировать беременных, а также пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли пазопаниб или его метаболиты в грудное молоко. Нет данных о влиянии пазопаниба на младенцев, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока.

В связи с возможностью развития серьёзных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, связанных с воздействием пазопаниба, в период лактации пациентке следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии препаратом.

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом

Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приёма последней дозы.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Пазопаниб-ТЛ составляет 800 мг внутрь 1 раз в сутки. Препарат Пазопаниб-ТЛ следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжёвывать). При пропуске приёма очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приёма остаюсь более 12 ч.

Подбор дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования и частоты приёма у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется.

Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, поэтому применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не изучены.

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки.

Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушениями функции печени, сопровождающимися повышением концентрации общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН (при любой активности АЛТ), недостаточно, поэтому применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Побочные эффекты

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции, возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения (табл. 1).

Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде
Почечно-клеточный ракСаркома мягких тканей
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции (с или без нейтропении)1Часто
Инфекции дёсенНечастоЧасто
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
Боль в новообразованияхНечастоОчень часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
НейтропенияЧастоОчень часто
ТромбоцитопенияЧастоОчень часто
ЛейкопенияЧастоОчень часто
ПолицитемияНечасто
Нарушения со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз1ЧастоЧасто
Повышение активности тиреотропных гормонов в кровиЧасто
Снижение концентрации глюкозы в кровиНечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
АнорексияОчень частоОчень часто
Снижение массы телаЧастоОчень часто
Снижение аппетитаОчень частоОчень часто
ГипофосфатемияЧасто
ОбезвоживаниеЧастоЧасто
ГипомагниемияНечастоНечасто
Нарушения со стороны нервной системы
ГоловокружениеЧастоЧасто
ГипестезияНечасто
Периферическая сенсорная нейропатияЧастоЧасто
ПарестезияЧастоНечасто
ЗаторможенностьЧасто
СонливостьНечастоНечасто
Дисгевзия (расстройство вкуса)Очень часто2Очень часто
Головная больОчень частоОчень часто
БессонницаЧастоЧасто
Ишемический инсульт1Нечасто
Транзиторная ишемическая атака1Нечасто
Синдром обратимой задней энцефалопатии1Редко
Нарушения со стороны органа зрения
Нечёткость зренияЧастоЧасто
Обесцвечивание ресницНечасто
Отслойка/разрыв сетчаткиНечасто
Нарушения со стороны сердца
Нарушения сердечной деятельности (снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия)1НечастоЧасто
БрадикардияНечасто4Часто4
Инфаркт миокарда1НечастоНечасто
Ишемия миокарда1Нечасто
Удлинение интервала QT1НечастоНечасто
Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes)1Нечасто
Нарушения со стороны сосудов
Кровоизлияние в головной мозг1НечастоНечасто
Носовое кровотечениеЧастоЧасто
Желудочно-кишечное кровотечение1НечастоНечасто
Кровотечение из пищеводаНечастоНечасто
ГематурияЧастоНечасто
Артериальная гипертензия1Очень частоОчень часто
Ощущение прилива жара к лицуЧастоЧасто
Лёгочное кровотечение1НечастоЧасто
Венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия (в том числе с летальным исходом) и тромбоз)ЧастоЧасто
ГеморрагияНечастоНечасто
Кровотечение из верхних отделов ЖКТНечастоНечасто
Ретроперитонеальное кровотечениеНечастоНечасто
Ректальное кровотечениеНечастоНечасто
Тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром)1РедкоНечасто
Кровотечение из полости ртаНечастоЧасто
Геморроидальное кровотечениеНечасто
Анальное кровотечениеНечастоЧасто
Бронхиальное кровотечениеНечасто
Кровотечения из мочевыводящих путейНечасто
«Приливы»ЧастоЧасто
Гипертонический кризНечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
КашельЧасто
ДисфонияЧастоЧасто
Диспноэ (одышка)ЧастоЧасто
ПневмотораксНечастоЧасто
РинореяНечастоНечасто
Боли в ротоглоткеНечасто
ИкотаЧасто
КровохарканьеЧастоНечасто
Интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит1РедкоРедко
Нарушения со стороны ЖКТ

МетеоризмЧастоЧасто
Вздутие животаЧастоЧасто
Язвенный стоматитЧасто
Частая дефекацияНечасто
Рвота с кровьюНечасто
ГематохезияНечасто
Перфорация толстой кишкиНечасто
Перфорация подвздошной кишкиНечастоНечасто
МеленаНечастоНечасто
ПанкреатитНечасто
ПеритонитНечастоНечасто
Боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника)Очень частоОчень часто
ДиареяОчень частоОчень часто
ДиспепсияЧастоЧасто
Перфорация желудка или кишечника1Нечасто
Образование желудочных и/или кишечных свищей1НечастоНечасто
Наружный брюшной свищНечастоНечасто
Повышение активности липазыЧасто5
ТошнотаОчень частоОчень часто
СтоматитЧастоОчень часто
РвотаОчень частоОчень часто
Сухость слизистой оболочки полости ртаЧастоЧасто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
ГепатотоксичностьЧасто
ЖелтухаНечасто
Лекарственное поражение печениНечасто
Печёночная недостаточностьНечасто
Отклонение печёночной функции от нормы1ЧастоНечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Поражения кожиНечастоЧасто3
АлопецияОчень частоЧасто
Эксфолиация кожиНечасто
Генерализованный зудНечасто
Сухость кожиЧастоЧасто
Эксфолиативная сыпьОчень часто
Изменение цвета волосОчень частоОчень часто
Поражение ногтейНечастоЧасто
Пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром)Очень частоНечасто
Подошвенная эритемаНечасто
Язвы кожиНечасто
Реакция фотосенсибилизацииНечастоНечасто
ГипергидрозЧастоЧасто
Кожная сыпьОчень частоНечасто
Везикулярная сыпьНечасто
Папулезная сыпьНечастоНечасто
Эритематозная сыпьНечасто
Генерализованная сыпьНечасто
Макулярная сыпьНечасто
Зудящая сыпьНечасто
Кожный зудЧастоЧасто
ЭритемаЧастоЧасто
Депигментация кожиЧасто
Гипопигментация кожиЧастоОчень часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия1Очень частоНечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Скелетно-мышечная больНечастоЧасто
Мышечный спазмЧастоЧасто
АртралгияЧастоНечасто
МиалгияЧастоЧасто
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
МеноррагияНечастоНечасто
МетроррагияНечасто
Влагалищное кровотечениеНечастоНечасто
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение активности АЛТ1Очень частоЧасто
Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) 1Очень частоЧасто
Гипербилирубинемия1ЧастоНечасто
Изменение концентрации холестерина в кровиЧасто
Повышение концентрации креатинина в кровиЧасто
Повышение активности амилазыЧасто
Повышение концентрации мочевины в кровиЧасто
ГипоальбуминемияОчень часто
Повышение активности гамма- глютамилтранспептидазыЧастоЧасто
Изменение активности гормонов щитовидной железыНечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Воспаление слизистой оболочкиЧастоНечасто
ОтекиЧасто6Часто7
АстенияЧастоНечасто
Боль в грудной клетке1ЧастоЧасто
ОзнобНечастоЧасто
Повышенная утомляемостьОчень частоОчень часто

♦ В ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приёмом пазопаниба не установлена.

1 Подробная информация приведена в разделе «Особые указания».

2 Агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности).

3 В большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром).

4 Брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (<60 уд./мин). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и её частота основана на отчётах баз данных о безопасности пазопаниба.

5 Для показания «почечно-клеточный рак» частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований.

6 Периферические отёки, локальные отёки, отёки глаз, лица.

7 Периферические отёки, отёчность век.

Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонноподошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15 % пациентов с почечно-клеточным раком, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака.

Таблица 2
ПараметрыПазопаниб (n = 290)Плацебо (n = 145)
все степени,%степень 3, %степень 4, %все степени,%степень 3, %степень 4, %
Гематологические
Лейкопения3700600
Нейтропения341<1600
Тромбоцитопения32<1<150<1
Лимфоцитопения314<12410
Биохимические
Повышение активности АЛТ531022210
Повышение активности ACT537<119<10
Гипергликемия41<103310
Повышение концентрации общего билирубина363<1101<1
Гипофосфатемия34401100
Гипокальциемия3311261<1
Гипонатриемия31412441
Гиперкалиемия274<12350
Гиперкреатининемия260<125<10
Гипомагниемия26<111400
Гипогликемия170<1300

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15 % пациентов с саркомой мягких тканей, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Таблица 3
ПараметрыПазопаниб (n = 240)Плацебо (n = 123)
все степени,%степень 3, %степень 4, %все степени,%степень 3, %степень 4, %
Гематологические
Лейкопения44101500
Нейтропения3340700
Тромбоцитопения363<1600
Лимфоцитопения431003692
Анемия275223<1<1
Биохимические
Повышение активности щелочной фосфатазы323023<10
Повышение активности АЛТ4682182<1
Повышение активности ACT51532220
Гипоальбуминемия34<102100
Гипергликемия45<103520
Повышение концентрации общего билирубина2910720
Гипонатриемия31402030
Гипокалиемия16101100

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы

Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-й степени) и артериальная гипертензия 3-й степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений.

Лечение

Симптоматическое.

Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Взаимодействие

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома P450 (изофермента CYP3A4)

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает в основном при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение в течение 5 дней пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки), мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp, приводило к повышению средних значений AUC0–24 и Сmах пазопаниба на 66 и 45 % соответственно по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней).

При повышении дозы в диапазоне от 50 до 2000 мг Сmах и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки.

Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба.

При приёме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних значений AUC0–24 и Сmах последнего примерно на 50–60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки.

Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатинибом) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови.

Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе. Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период одновременного применения этих препаратов (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, можно рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе. Рекомендуется применение препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома P450

В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба (применяли в дозе 800 мг 1 раз в сутки) показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Cmaxмидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приёма внутрь декстрометорфана (субстрата изофермента CYP2D6) на 33-64 %.

Одновременное применение 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки и субстрата изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 паклитаксела в дозе 80 мг/м2 1 раз в неделю приводило к повышению AUC и Сmах паклитаксела в среднем на 26 и 31 % соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором УДФ- глюкуронилтрансферазы (UGT1A1) и транспортного белка OATP1B1 с IC50 1,20 и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27 % против 14 %). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения других статинов и пазопаниба недостаточно.

Влияние приёма пищи на фармакокинетику пазопаниба

Приём пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит примерно к двукратному увеличению AUC и Cmaxпазопаниба.

Лекарственные препараты, повышающие pH желудочного сока

Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 %. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают pH желудочного сока.

При необходимости одновременного применения пазопаниба и ингибиторов протонной помпы рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приёма пищи 1 раз в день вечером, одновременно с ингибитором протонной помпы.

При необходимости одновременного применения пазопаниба и антагонистов Н2-рецепторов пазопаниб следует принимать не во время приёма пищи, а как минимум за 2 ч до или по меньшей мере через 10 ч после приёма антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ингибиторов протонной помпы и антагонистов Н2-рецепторов с пазопанибом основаны на физиологических особенностях организма человека.

Особые указания

Влияние на функцию печени

При применении пазопаниба отмечены случаи развития печёночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина.

У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в 3 раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19 % пациентов с аллелем HLA-B*57:01 против 10 % пациентов без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3-й, 5-й, 7-й и 9-й неделях терапии, а затем на 3-м и 4-м месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии.

Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤1,5 × ВГН, а также активностями АЛТ и ACT ≤2 × ВГН.

- Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ в 3–8 раз выше ВГН могут продолжать приём пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения.

- Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать приём пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза от возобновления приёма пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, приём пазопаниба может быть возобновлён в дозе, уменьшенной до 400 мг 1 раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приёмах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН пазопаниб следует отменить.

- У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза относительно ВГП пазопаниб следует отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия лёгкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией лёгкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печёночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Артериальная гипертензия

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее 1 недели после начала лечения, а также на протяжении всего курса лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приёме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Артериальная гипертензия (систолическое АД ≥150 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9-м суткам и примерно в 90 % — в течение первых 18 недель). При появлении признаков гипертонического криза либо в случае тяжёлой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

При применении пазопаниба сообщалось о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии/обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, которые проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся синдромом обратимой задней энцсфалопатии/обратимым лейкоэнцефалопатическим синдромом.

Интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит

При применении пазопаниба отмечено развитие интерстициальной болезни лёгких с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет лёгочных симптомов, указывающих на интерстициальную болезнь лёгких/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающейся интерстициальной болезнью лёгких или пневмонитом.

Нарушения функции сердца

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную фракцию выброса левого желудочка, а также проводить регулярные повторные измерения этого показателя.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes)

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца пазопаниб рекомендуется применять с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) в крови при применении пазопаниба.

Артериальный тромбоз

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.

Тромботическая микроангиопатия

В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития тромботической микроангиопатии пазопаниб следует отменить. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Кровотечения

В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. раздел «Побочное действие»), в том числе с летальным исходом. У пациентов с высоким риском кровотечений пазопаниб следует применять с осторожностью.

Перфорация и образование свищей ЖКТ

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации ЖКТ и формирования свищей (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб следует с осторожностью применять у пациентов с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Заживление ран

Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краёв раны.

Гипотиреоз

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.

Протеинурия

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.

Пневмоторакс

В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространённой саркоме мягких тканей наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.

Контрацепция

Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приёма последней дозы.

При половых контактах мужчинам, в том числе с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнёрам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приёма последней дозы препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на подобную деятельность не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мг и 400 мг.

Хранение

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Пазопаниб-ТЛ: