Потарбин®
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:
Дозировка 200 мг:
действующее вещество: Пазопаниба гидрохлорид 216,7 мг (в пересчёте на пазопаниб 200,0 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон-К30, магния стеарат;
плёночная оболочка: Опадрай розовый YS-1-14762-A [гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол, полисорбат-80, краситель железа оксид красный (Е172)].
Дозировка 400 мг:
действующее вещество: Пазопаниба гидрохлорид 433,4 мг (в пересчёте на пазопаниб 400,0 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон-К30, магния стеарат;
плёночная оболочка: Опадрай белый YS-1-7706-G [гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол, полисорбат-80].
Описание
Дозировка 200 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета с коричневатым оттенком. Ядро таблетки от белого до почти белого цвета.
Дозировка 400 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета. Ядро таблетки от белого до почти белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия
Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приёма внутрь, в том числе, тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста сосудов (VEGFR) -1, -2, -3; рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)-α и -β; рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3; рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk); лейкоцитспецифической протеин- тирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms).
In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях лёгкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения ингибирующей концентрации в 50 % (IC50) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов (VEGFR) -1, -2, -3; фактора роста тромбоцитов (PDGFR)-α и -β и фактора стволовых клеток (Kit) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.
Фармакокинетика
Всасывание
Максимальная концентрация (Сmах) пазопаниба, в среднем, достигается через 2–4 ч после приёма внутрь. Ежедневный приём приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC). При ежедневном приёме 800 мг пазопаниба значение AUC и Сmах составляли 1,037 мкгхч/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmах не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.
Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приёме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC(0-72) и Сmах приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 ч по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приёме увеличивается при приёме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99 % вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.
Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.
Выведение
Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (T½) 30,9 ч после приёма в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин).
Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК > 30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приёма пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Cmax 30,9 мкг/мл (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC(0-24) 841,8 мкгхч/мл (600,4-1078 мкгхч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmах 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/мл) и AUC(0-24) 888,2 мкгхч/мл (345,5-1482 мкгхч/мл)).
Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от 1,5 до 3 раз выше ВГП независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг 1 раз в сутки. Средние значения Сmах (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC(0-24) (350,0 мкгхч/мл (131,8-487,7 мкгхч/мл)) после приёма 200 мг пазопаниба 1 раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 % и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приёма препарата в дозе 800 мг 1 раз в сутки.
Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (концентрация общего билирубина более чем в 3 раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»).
Показания
Лечение распространённого почечно-клеточного рака (ПКР).
Лечение распространённой саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата.
- Нарушение функции печени тяжёлой степени (в связи с недостаточностью данных).
- Нарушение функции почек тяжёлой степени (в связи с недостаточностью данных).
- Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами.
- Беременность и период кормления грудью.
- Детский возраст (в связи с недостаточностью данных).
С осторожностью
Применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особые указания»).
Беременность и лактация
Противопоказано применение препарата ПОТАРБИН® при беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
По данным исследований на животных и исходя из механизма действия, пазопаниб может наносить вред плоду при применении у беременных. В исследованиях у животных пазопаниб вызывал самопроизвольное прерывание беременности и оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов при системной экспозиции меньшей, чем при применении в максимальной рекомендованной дозе у человека — 800 мг (исходя из AUC).
Следует информировать беременных, а также пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода.
Лактация
Неизвестно, проникает ли пазопаниб или его метаболиты в грудное молоко, нет данных о влиянии пазопаниба на младенцев, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока.
В связи с возможностью развития серьёзных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, связанных с воздействием пазопаниба, в период лактации пациентке следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии препаратом.
Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом
Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приёма последней дозы.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза препарата ПОТАРБИН® составляет 800 мг внутрь 1 раз в сутки. Препарат ПОТАРБИН® следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжёвывать).
При пропуске приёма очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приёма осталось более 12 ч.
Подбор дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекции режима дозирования и частоты приёма у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК ≥ 30 мл/мин не требуется.
Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется.
У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки.
Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.
Побочные эффекты
Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения (таблица 1). НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).
Таблица 1
ПКР | СМТ | |
Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
Инфекции (с или без нейтропении)1 | Часто | ♦ |
Инфекции десен | Нечасто | Часто |
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) | ||
Боль в новообразованиях | Нечасто | Очень часто |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
Нейтропения | Часто | Очень часто |
Тромбоцитопения | Часто | Очень часто |
Лейкопения | Часто | Очень часто |
Полицитемия | Нечасто | ♦ |
Нарушения со стороны эндокринной системы | ||
Гипотиреоз | Часто | Часто |
Повышение активности тиреотропных гормонов в крови | Часто | ♦ |
Снижение концентрации глюкозы в крови | Нечасто | ♦ |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
Анорексия | Очень часто | Очень часто |
Снижение массы тела | Часто | Очень часто |
Снижение аппетита | Очень часто | Очень часто |
Гипофосфатемия | Часто | ♦ |
Обезвоживание | Часто | Часто |
Гипомагниемия | Нечасто | Нечасто |
Нарушения со стороны нервной системы | ||
Головокружение | Часто | Часто |
Гипестезия | Нечасто | ♦ |
Периферическая сенсорная нейропатия | Часто | Часто |
Парестезия | Часто | Нечасто |
Заторможенность | Часто | ♦ |
Сонливость | Нечасто | Нечасто |
Дисгевзия (расстройство вкуса) | Очень часто2 | Очень часто |
Головная боль | Очень часто | Очень часто |
Бессонница | Часто | Часто |
Ишемический инсульт1 | Нечасто | ♦ |
Транзиторная ишемическая атака1 | Нечасто | ♦ |
Синдром обратимой задней энцефалопатии1 | Редко | ♦ |
Нарушения со стороны органа зрения | ||
Нечеткость зрения | Часто | Часто |
Обесцвечивание ресниц | Нечасто | ♦ |
Отслойка/разрыв сетчатки | Нечасто | ♦ |
Нарушения со стороны сердца | ||
Нарушения сердечной деятельности (снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия)1 | Нечасто | Часто |
Брадикардия | Нечасто3 | Часто3 |
Инфаркт миокарда1 | Нечасто | Нечасто |
Ишемия миокарда1 | Нечасто | ♦ |
Удлинение интервала QT1 | Нечасто | Нечасто |
Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)1 | Нечасто | ♦ |
Нарушения со стороны сосудов | ||
Кровоизлияние в головной мозг1 | Нечасто | Нечасто |
Носовое кровотечение | Часто | Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение1 | Нечасто | Нечасто |
Кровотечение из пищевода | Нечасто | Нечасто |
Гематурия | Часто | Нечасто |
Артериальная гипертензия1 | Очень часто | Очень часто |
Ощущение прилива жара к лицу | Часто | Часто |
Легочное кровотечение | Нечасто | Часто |
Венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия (в том числе с летальным исходом) и тромбоз) | Часто | Часто |
Геморрагия | Нечасто | Нечасто |
Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта | Нечасто | Нечасто |
Ретроперитонеальное кровотечение | Нечасто | Нечасто |
Ректальное кровотечение | Нечасто | Нечасто |
Тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром)1 | Редко | Нечасто |
Кровотечение из полости рта | Нечасто | Часто |
Геморроидальное кровотечение | Нечасто | ♦ |
Анальное кровотечение | Нечасто | Часто |
Бронхиальное кровотечение | ♦ | Нечасто |
Кровотечения из мочевыводящих путей | Нечасто | ♦ |
«Приливы» | Часто | Часто |
Гипертонический криз | Нечасто | ♦ |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
Кашель | ♦ | Часто |
Дисфония | Часто | Часто |
Диспноэ (одышка) | Часто | Часто |
Пневмоторакс | Нечасто | Часто |
Ринорея | Нечасто | Нечасто |
Боли в ротоглотке | ♦ | Нечасто |
Икота | ♦ | Часто |
Кровохарканье | Часто | Нечасто |
Интерстициальная болезнь легких/пневмонит1 | Редко | Редко |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||
Метеоризм | Часто | Часто |
Вздутие живота | Часто | Часто |
Язвенный стоматит | Часто | ♦ |
Частая дефекация | Нечасто | ♦ |
Рвота с кровью | Нечасто | ♦ |
Гематохезия | Нечасто | ♦ |
Перфорация толстой кишки | Нечасто | ♦ |
Перфорация подвздошной кишки | Нечасто | Нечасто |
Мелена | Нечасто | Нечасто |
Панкреатит | Нечасто | ♦ |
Перитонит | Нечасто | Нечасто |
Боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника) | Очень часто | Очень часто |
Диарея | Очень часто | Очень часто |
Диспепсия | Часто | Часто |
Перфорация желудка или кишечника1 | Нечасто | ♦ |
Образование желудочных и/или кишечных свищей1 | Нечасто | Нечасто |
Наружный брюшной свищ | Нечасто | Нечасто |
Повышение активности липазы | Часто4 | ♦ |
Тошнота | Очень часто | Очень часто |
Стоматит | Часто | Очень часто |
Рвота | Очень часто | Очень часто |
Сухость слизистой оболочки полости рта | Часто | Часто |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
Гепатотоксичность | Часто | ♦ |
Желтуха | Нечасто | ♦ |
Лекарственное поражение печени | Нечасто | ♦ |
Печёночная недостаточность | Нечасто | ♦ |
Отклонение печёночной функции от нормы1 | Часто | Нечасто |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
Поражения кожи | Нечасто | Часто5 |
Алопеция | Очень часто | Часто |
Эксфолиация кожи | Нечасто | ♦ |
Генерализованный зуд | Нечасто | ♦ |
Сухость кожи | Часто | Часто |
Эксфолиативная сыпь | ♦ | Очень часто |
Изменение цвета волос | Очень часто | Очень часто |
Поражение ногтей | Нечасто | Часто |
Пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) | Очень часто | Нечасто |
Подошвенная эритема | Нечасто | ♦ |
Язвы кожи | ♦ | Нечасто |
Реакция фотосенсибилизации | Нечасто | Нечасто |
Гипергидроз | Часто | Часто |
Кожная сыпь | Очень часто | Нечасто |
Везикулярная сыпь | Нечасто | ♦ |
Папулезная сыпь | Нечасто | Нечасто |
Эритематозная сыпь | Нечасто | ♦ |
Генерализованная сыпь | Нечасто | ♦ |
Макулярная сыпь | Нечасто | ♦ |
Зудящая сыпь | Нечасто | ♦ |
Кожный зуд | Часто | Часто |
Эритема | Часто | Часто |
Депигментация кожи | Часто | ♦ |
Гипопигментация кожи | Часто | Очень часто |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
Протеинурия1 | Очень часто | Нечасто |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
Скелетно-мышечная боль | Нечасто | Часто |
Мышечный спазм | Часто | Часто |
Артралгия | Часто | Нечасто |
Миалгия | Часто | Часто |
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | ||
Меноррагия | Нечасто | Нечасто |
Метроррагия | Нечасто | ♦ |
Влагалищное кровотечение | Нечасто | Нечасто |
Лабораторные и инструментальные данные | ||
Повышение активности АЛТ1 | Очень часто | Часто |
Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)1 | Очень часто | Часто |
Гипербилирубинемия1 | Часто | Нечасто |
Изменение концентрации холестерина в крови | ♦ | Часто |
Повышение концентрации креатинина в крови | Часто | ♦ |
Повышение активности амилазы | Часто | ♦ |
Повышение концентрации мочевины в крови | Часто | ♦ |
Гипоальбуминемия | ♦ | Очень часто |
Повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы | Часто | Часто |
Изменение активности гормонов щитовидной железы | Нечасто | ♦ |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
Воспаление слизистой оболочки | Часто | Нечасто |
Отеки | Часто6 | Часто7 |
Астения | Часто | Нечасто |
Боль в грудной клетке1 | Часто | Часто |
Озноб | Нечасто | Часто |
Повышенная утомляемость | Очень часто | Очень часто |
♦ — в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приёмом пазопаниба не установлена;
1 — подробная информация приведена в разделе «Особые указания»;
2 - агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности);
3 - брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 ударов в минуту). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и её частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба;
4 - для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований;
5 - в большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром);
6 - периферические отёки, локальные отёки, отёки глаз, лица;
7- периферические отёки, отёчность век.
Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонноподошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения. В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15 % пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака.
Таблица 2
Параметры | Пазопаниб (N = 290) | Плацебо ( N = 145) | ||||
Все степени,% | Степень 3,% | Степень 4,% | Все степени,% | Степень 3,% | Степень 4,% | |
Гематологические | ||||||
Лейкопения | 37 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Нейтропения | 34 | 1 | < 1 | 6 | 0 | 0 |
Тромбоцитопения | 32 | < 1 | < 1 | 5 | 0 | < 1 |
Лимфоцитопения | 31 | 4 | < 1 | 24 | 1 | 0 |
Биохимические | ||||||
Повышение активности АЛТ | 53 | 10 | 2 | 22 | 1 | 0 |
Повышение активности ACT | 53 | 7 | < 1 | 19 | < 1 | 0 |
Гипергликемия | 41 | < 1 | 0 | 33 | 1 | 0 |
Повышение концентрации общего билирубина | 36 | 3 | < 1 | 10 | 1 | < 1 |
Гипофосфатемия | 34 | 4 | 0 | 11 | 0 | 0 |
Гипокальциемия | 33 | 1 | 1 | 26 | 1 | < 1 |
Гипонатриемия | 31 | 4 | 1 | 24 | 4 | 1 |
Гиперкалиемия | 27 | 4 | < 1 | 23 | 5 | 0 |
Гиперкреатининемия | 26 | 0 | < 1 | 25 | < 1 | 0 |
Гипомагниемия | 26 | < 1 | 1 | 14 | 0 | 0 |
Гипогликемия | 17 | 0 | < 1 | 3 | 0 | 0 |
В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15 % пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.
Таблица 3
Параметры | Пазопаниб (N = 240) | Плацебо (N = 123) | ||||
Все степени,% | Степень 3,% | Степень 4,% | Все степени,% | Степень 3,% | Степень 4,% | |
Гематологические | ||||||
Лейкопения | 44 | 1 | 0 | 15 | 0 | 0 |
Нейтропения | 33 | 4 | 0 | 7 | 0 | 0 |
Тромбоцитопения | 36 | 3 | < 1 | 6 | 0 | 0 |
Лимфоцитопения | 43 | 10 | 0 | 36 | 9 | 2 |
Анемия | 27 | 5 | 2 | 23 | < 1 | < 1 |
Биохимические | ||||||
Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) | 32 | 3 | 0 | 23 | < 1 | 0 |
Повышение активности АЛТ | 46 | 8 | 2 | 18 | 2 | < 1 |
Повышение активности ACT | 51 | 5 | 3 | 22 | 2 | 0 |
Гипоальбуминемия | 34 | < 1 | 0 | 21 | 0 | 0 |
Гипергликемия | 45 | < 1 | 0 | 35 | 2 | 0 |
Повышение концентрации общего билирубина | 29 | 1 | 0 | 7 | 2 | 0 |
Гипонатриемия | 31 | 4 | 0 | 20 | 3 | 0 |
Гипокалиемия | 16 | 1 | 0 | 11 | 0 | 0 |
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.
Симптомы
Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-ей степени) и артериальная гипертензия 3-ей степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений.
Лечение
Симптоматическое.
Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.
Взаимодействие
Индукторы или ингибиторы системы цитохрома P450 (изофермента CYP3A4)
На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.
Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP
Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.
Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC(0-24) и Сmах пазопаниба на 66 % и 45% соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины Сmаx и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг.
Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приёме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.
Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC(0-24) и Сmаx последнего примерно на 50-60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг.
Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови.
Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием, или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.
Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.
Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.
Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома P450
В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг 1 раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmаx мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33–64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приёма внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).
Одновременное применение 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Сmаx паклитаксела на 26 % и 31% соответственно.
Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.
Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки
Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с IC50 1,2 мкмоль и 0,79 мкмоль соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1А1 и OATP1B1.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27 % против 14%). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.
Влияние приёма пищи на фармакокинетику пазопаниба
Приём пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmаx пазопаниба.
Лекарственные препараты, которые повышают pH желудочного сока
Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (AUC и Сmаx). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают pH желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приёма пищи, 1 раз в день вечером, одновременно с ИПП.
При необходимости одновременного применения антагонистов Н2-рецепторов, пазопаниб следует принимать не во время приёма пищи, как минимум, за 2 ч до или, по меньшей мере, через 10 ч после приёма антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.
Особые указания
Влияние на функцию печени
При применении пазопаниба отмечены случаи развития печёночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина.
У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в 3 раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19 % пациентов с аллелем HLA-B57:01 против 10 % без такового).
Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.
Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии.
Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤ 1,5xВГН, а также активностями АЛТ и ACT ≤ 2xВГН.
- Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3–8 раз могут продолжать приём пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения.
- Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать приём пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приёма пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, приём пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг 1 раз в сутки, с еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приёмах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
- У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в 2 раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия лёгкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией лёгкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.
Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печёночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.
Артериальная гипертензия
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приёме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥150ммрт. ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9-му дню и примерно в 90 % — в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжёлой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)
При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/обратимого ЛЭПС. СОЗЭ/обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ/обратимым ЛЭПС.
Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит
При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет лёгочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.
Нарушения функции сердца
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.
Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»),
У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.
Артериальный тромбоз
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.
Тромботическая микроангиопатия
В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. раздел «Побочное действие»).
Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Кровотечения
В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. раздел «Побочное действие»), в том числе с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует применять с осторожностью.
Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб следует с осторожностью применять пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.
Заживление ран
Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.
Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.
Гипотиреоз
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.
Протеинурия
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.
Пневмоторакс
В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространённой СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.
Контрацепция
Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приёма последней дозы.
При половых контактах мужчинам, в том числе с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приёма последней дозы препарата.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мг и 400 мг.
Хранение
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Потарбин: