Пазопаниб

Pazopanib

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

На 1 таблетку:

Действующее веществоДозировка 200 мгДозировка 400 мг
Пазопаниба гидрохлорид, в216,7 мг433,4 мг
пересчёте на пазопаниб200,0 мг400,0 мг
Вспомогательные вещества:
Карбоксиметилкрахмал натрия41,0 мг82,0 мг
Целлюлоза микрокристаллическая (Avicel® PH-101)41,0 мг82,0 мг
Повидон К30 (PVP К-30)16,0 мг32,0 мг
Полисорбат 803,2 мг6,4 мг
Магния стеарат2,1 мг4,2 мг
Оболочка:
Опадрай розовый (OPADRY* QX 321А240022)9,60 мг
[Макрогол (ПЭГ) поливиниловый спирт сополимер3,84 мг
Тальк2,64 мг
Титана диоксид2,33 мг
Глицерил монокаприлокапрат (тип 1)0,38 мг
Поливиниловый спирт0,34 мг
Краситель железа оксид красный]0,07 мг
Опадрай белый (OPADRY® QX 321А180025)19,20 мг
[Макрогол (ПЭГ) поливиниловый спирт сополимер7,68 мг
Тальк5,28 мг
Титана диоксид4,80 мг
Глицерил монокаприлокапрат (тип 1)0,77 мг
Поливиниловый спирт]0,67 мг

Описание

Дозировка 200 мг: ромбовидные с закруглёнными углами, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 400 мг: прямоугольные с закруглёнными углами, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приёма внутрь, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста (VEGFR)-1, 2, 3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)-альфa и бета, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также T-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеин- тирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms).

In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях лёгкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных.

Значения ингибирующей концентрации в 50 % (IC50) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация (Сmax) пазопаниба, в среднем, достигается через 2–4 часа после приёма внутрь. Ежедневный приём приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC).

При ежедневном приёме 800 мг пазопаниба значения AUC и Сmax составляли 1,037 ч × мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmax не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приёме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmax. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC(0–72) и Сmax приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки.

Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приёме увеличивается при приёме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99 % вне зависимости от концентрации в диапазоне 10–100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (T½) 30,9 часа после приёма в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30–150 мл/мин).

Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК ≥30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приёма пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Сmax 30,9 мкг/мл, (12,5–47,3 мкг/мл) и AUC(0–24) 841,8 мкг × ч/мл (600,4–1078 мкг × ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmax 49,4 мкг/мл (17,1–85,7 мкг/м) и AUC(0–24) 888,2 мкг × ч/мл (345,5–1482 мкг × ч/мл)).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трёх раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки.

Средние значения Сmax (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC(0-24) (350,0 мкг × ч/мл (131,8-487,7 мкг × ч/мл)) после приёма 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 % и 39 % соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приёма препарата в дозе 800 мг один раз в сутки.

Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»).

Показания

Лечение распространённого почечно-клеточного рака (ПКР).

Лечение распространённой саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата;
  • нарушение функции печени тяжёлой степени (в связи с недостаточностью данных);
  • нарушение функции почек тяжёлой степени (в связи с недостаточностью данных);
  • одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами;
  • беременность и период грудного вскармливания;
  • детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

С осторожностью

Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение препарата Пазопаниб при беременности и в период грудного вскармливания.

В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность. В случае применения препарата во время беременности или при наступлении беременности во время приёма препарата следует предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Нет данных о применении препарата при беременности у человека.

Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии.

Неизвестно, проникает ли пазопаниб в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание в период лечения пазопанибом.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Пазопаниб составляет 800 мг внутрь один раз в сутки. Препарат Пазопаниб следует принимать не менее чем за один час до или через два часа после приёма пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжёвывать).

При пропуске приёма очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приёма осталось более 12 часов.

Подбор дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования и частоты приёма у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется.

Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки.

Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в три раза выше ВГН (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Побочные эффекты

Ниже представлены нежелательные реакции (HP), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения (таблица 1).

НP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Таблица 1
ПКРСМТ
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции (с или без нейтропении)1НечастоНечасто
Инфекции дёсенНечастоЧасто
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
Боль в новообразованияхНечастоОчень часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
НейтропенияЧастоОчень часто
ТромбоцитопенияЧастоОчень часто
ЛейкопенияЧастоОчень часто
ПолицитемияНечасто
Нарушения со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз1ЧастоЧасто
Повышение активности тиреотропных гормонов в кровиЧасто
Снижение концентрации глюкозы в кровиНечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
АнорексияОчень частоОчень часто
Снижение массы телаЧастоОчень часто
Снижение аппетитаОчень частоОчень часто
ГипофосфатемияЧасто
ОбезвоживаниеЧастоЧасто
ГипомагниемияНечастоНечасто
Нарушения психики
БессонницаЧастоЧасто
Нарушения со стороны нервной системы
ГоловокружениеЧастоЧасто
ГипестезияНечасто
Периферическая сенсорная нейропатияЧастоЧасто
ПарестезияЧастоНечасто
ЗаторможенностьЧасто
СонливостьНечастоНечасто
Дисгевзия (расстройство вкуса)Очень часто2Очень часто
Головная больОчень частоОчень часто
Ишемический инсульт1НечастоНечасто
Транзиторная ишемическая атака1Нечасто
Синдром обратимой задней энцефалопатии1РедкоНечасто
Нарушения со стороны органа зрения
Нечёткость зренияЧастоЧасто
Обесцвечивание ресницНечасто
Отслойка/разрыв сетчаткиНечастоНечасто
Нарушения со стороны сердца
Нарушения сердечной деятельности (снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия)1НечастоЧасто
БрадикардияНечасто4Часто4
Инфаркт миокарда1НечастоНечасто
Ишемия миокарда1Нечасто
Удлинение интервала QT1НечастоНечасто
Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)1Нечасто
Нарушения со стороны сосудов
Кровоизлияние в головной мозг1НечастоНечасто
Носовое кровотечениеЧастоЧасто
Желудочно-кишечное кровотечение1НечастоНечасто
Кровотечение из пищеводаНечастоНечасто
ГематурияЧастоНечасто
Артериальная гипертензия1Очень частоОчень часто
ГиперемияЧастоЧасто
Лёгочное кровотечение1НечастоЧасто
Венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия (в том числе с летальным исходом) и тромбоз)Часто (2 %)Часто (5 %)
ГеморрагияНечастоНечасто
Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного трактаНечастоНечасто
Ретроперитонеальное кровотечениеНечастоНечасто
Ректальное кровотечениеНечастоНечасто
Тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитикоуремичекий синдром)1РедкоНечасто
Кровотечение из полости ртаНечастоЧасто
Геморроидальное кровотечениеНечасто
Анальное кровотечениеНечастоЧасто
Бронхиальное кровотечениеНечасто
Кровотечения из мочевыводящих путейНечасто
«Приливы»ЧастоЧасто
Гипертонический кризНечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
КашельЧасто
ДисфонияЧастоЧасто
Диспноэ (одышка)ЧастоЧасто
ПневмотораксНечастоЧасто
РинореяНечастоНечасто
Боли в ротоглоткеНечасто
ИкотаЧасто
КровохарканьеЧастоНечасто
Интерстициальная болезнь лёгких / пневмонит1РедкоРедко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
МетеоризмЧастоЧасто
Вздутие животаЧастоЧасто
Язвенный стоматитЧасто
Частое опорожнение кишечникаНечасто
Рвота с кровьюНечасто
ГематохезияНечасто
Перфорация толстой кишкиНечасто
Перфорация подвздошной кишкиНечастоНечасто
МеленаНечастоНечасто
ПанкреатитНечастоНечасто
ПеритонитНечастоНечасто
Боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника)Очень частоОчень часто
ДиареяОчень частоОчень часто
ДиспепсияЧастоЧасто
Перфорация желудка или кишечника1Нечасто
Образование желудочных и/или кишечных свищей1НечастоНечасто
Наружный брюшной свищНечастоНечасто
Повышение активности липазыЧасто5
ТошнотаОчень частоОчень часто
СтоматитЧастоОчень часто
РвотаОчень частоОчень часто
Сухость слизистой оболочки полости ртаЧастоЧасто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
ГепатотоксичностьЧасто
ЖелтухаНечасто
Лекарственное поражение печениНечасто
Печёночная недостаточностьНечасто
Нарушение функции печени1ЧастоНечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Поражения кожиНечастоЧасто3
АлопецияОчень частоЧасто
Эксфолиация кожиНечасто
Генерализованный зудНечасто
Сухость кожиЧастоЧасто
Эксфолиативная сыпьОчень часто
Изменение цвета волосОчень частоОчень часто
Поражение ногтейНечастоЧасто
Пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром)Очень частоНечасто
Подошвенная эритемаНечасто
Язвы кожиНечасто
ФоточувствительностьНечастоНечасто
ГипергидрозЧастоЧасто
СыпьОчень частоНечасто
Везикулярная сыпьНечасто
Папулёзная сыпьНечастоНечасто
Эритематозная сыпьНечасто
Генерализованная сыпьНечасто
Макулярная сыпьНечасто
Зудящая сыпьНечасто
ЗудЧастоЧасто
ЭритемаЧастоЧасто
Депигментация кожиЧастоОчень часто
Гипопигментация кожиЧастоОчень часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия1Очень частоНечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Скелетно-мышечная больНечастоЧасто
Мышечный спазмЧастоЧасто
АртралгияЧастоНечасто
МиалгияЧастоЧасто
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
МеноррагияНечастоНечасто
МетроррагияНечасто
Влагалищное кровотечениеНечастоНечасто
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение активности АЛТ1Очень частоЧасто
Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)1Очень частоЧасто
Гипербилирубинемия1ЧастоНечасто
Изменение концентрации холестерина в кровиЧасто
Повышение концентрации креатинина в кровиЧасто
Повышение активности амилазыЧасто
Повышение концентрации мочевины в кровиЧасто
ГипоальбуминемияОчень часто
Повышение активности гамма- глутамилтранспептидазыЧастоЧасто
Изменение активности гормонов щитовидной железыНечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Воспаление слизистой оболочкиЧастоНечасто
ОтекиЧасто6Часто7
АстенияЧастоНечасто
Боль в грудной клетке1ЧастоЧасто
ОзнобНечастоЧасто
Повышенная утомляемостьОчень частоОчень часто

♦ — в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приёмом пазопаниба не установлена;

1 — подробная информация приведена в разделе «Особые указания»;

2 — агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности);

3 — в большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром);

4 — брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 ударов в минуту). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и её частота основана на отчётах баз данных о безопасности пазопаниба;

5 — для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований;

6 — периферические отёки, локальные отёки, отёки глаз, лица;

7 — периферические отёки, отёчность век.

Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15 % пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака.

Таблица 2
ПараметрыПазопаниб (N = 290)Плацебо (N = 145)
Все степени,%Степень 3,%Степень 4,%Все степени, %Степень 3,%Степень 4,%
Гематологические
Лейкопения3700600
Нейтропения341<1600
Тромбоцитопения32<1<150<1
Лимфоцитопения314<12410
Биохимические
Повышение активности АЛТ531022210
Повышение активности ACT537<119<10
Гипергликемия41<103310
Повышение концентрации общего билирубина363<1101<1
Гипофосфатемия34401100
Гипокальциемия3311261<1
Гипонатриемия31412441
Гиперкалиемия274<12350
Гиперкреатининемия260<125<10
Гипомагниемия26<111400
Гипогликемия170<1300

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15 % пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации CTCAE Национального института рака.

Таблица 3
ПараметрыПазопаниб [N = 240)Плацe6o (N = 123)
Все степени, %Степень 3,%Степень 4,%Все степени, %Степень 3,%Степень 4,%
Гематологические
Лейкопения44101500
Нейтропения3340700
Тромбоцитопения363<1600
Лимфоцитопения431003692
Анемия275223<1<1
Биохимические
Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ)323023<10
Повышение активности АЛТ4682182<1
Повышение активности ACT51532220
Гипоальбуминемия34<102100
Гипергликемия45<103520
Повышение концентрации общего билирубина2910720
Гипонатриемия31402030
Гипокалиемия16101100

Передозировка

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы

Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений.

Лечение

Симптоматическое.

Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Взаимодействие

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома P450 (изофермента CYP3A4)

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp, кетоконазолом, (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC0–24) и Сmах пазопаниба на 66 % и 45 % соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней).

При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины Сmах и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг.

Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приёме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC(0–24) и Сmах последнего примерно на 50–60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг.

Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием, или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома P450

В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1А2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmах мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33–64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приёма внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).

Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Сmах паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с IC501,2 мкМ и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и сиивастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27 % против 14 %). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

Влияние приёма пищи на фармакокинетику пазопаниба

Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmах пазопаниба.

Лекарственные препараты, которые повышают pH желудочного сока

Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (AUC и Сmах)- Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают pH желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приёма пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП.

При необходимости одновременного применения антагонистов Н2-рецепторов, пазопаниб следует принимать не во время приёма пищи, как минимум, за 2 часа до или, по меньшей мере, через 10 часов после приёма антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 час до или через 2 часа после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Особые указания

Влияние на функцию печени

При применении пазопаниба отмечены случаи развития печёночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина.

В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в три раза превышающей ВГН, может возрастать.

У пациентов, несущих аллель HLA-B57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19 % пациентов с аллелем HLA-B57:01 против 10 % без такового).

Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации CTCAE Национального института рака.

Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии. Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤1,5 × ВГН, а также активностями АЛТ и ACT ≤2 × ВГН.

  • Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3–8 раз могут продолжать приём пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1-ой степени токсичности или до исходного значения.
  • Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приёма пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приёмах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
  • У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконьюгированная) гипербилирубинемия лёгкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией лёгкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печёночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Артериальная гипертензия

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приёме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥150 мм.рт. ст. или диастолическое давление ≥100 мм. рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9-му дню и примерно в 90 % — в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжёлой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД (140/90 мм.рт. ст.), резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)

При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ / обратимого ЛЭПС. СОЗЭ / обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ / обратимым ЛЭПС.

Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ) /пневмонит

При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ / пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.

Нарушения функции сердца

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.

Артериальный тромбоз

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.

Тромботическая микроангиопатия

В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. раздел «Побочное действие»).

Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Кровотечения

В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. раздел «Побочное действие»), в том числе с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует назначать с осторожностью.

Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Заживление ран

Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краёв раны.

Гипотиреоз

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.

Протеинурия

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.

Пневмоторакс

В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространённой СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мг и 400 мг.

Хранение

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Пазопаниб: