Револейд®
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
Каждая таблетка содержит:
| Наименование компонентов | Количество, мг/табл. | |
| 25 мг | 50 мг | |
| Гранулы | ||
| Действующее вещество | ||
| Элтромбопаг оламина измельчённый (в пересчёте на элтромбопаг) | 31,9 | 63,8 |
| 25 | 50 | |
| Вспомогательные вещество | ||
| 29,7 | 59,5 | |
| 14,9 | 29,8 | |
| Повидон К30 | 3,2 | 6,4 |
| Экстрагрануловые компоненты | ||
| 238,8 | 159,1 | |
| Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) | 28,0 | 28,0 |
| 3,5 | 3,5 | |
| Плёночная оболочка1 | ||
| Опадрай® белый YS-1-7706-G | 14,0 | - |
| Опадрай® коричневый 03В26716 | - | 14,0 |
| Цвет | Код опадрай | Компоненты | Количество, мг |
| Белый | Опадрай® белый YS-I-7706-G | 8,365 | |
| 4,375 | |||
| Макрогол-400 | 1,12 | ||
| 0,14 | |||
| Коричневый | Опадрай® коричневый 03В26716 | 8,75 | |
| 3,09 | |||
| Макрогол-400 | 0,875 | ||
| Краситель железа оксид жёлтый | 0,99 | ||
| Краситель железа оксид красный | 0,30 |
1 — Вес плёночного покрытия зависит от производительности процесса. Указанный вес плёночной оболочки допускает 100 % производительность процесса нанесения оболочки. Количество Опадрай® может изменяться от 12 до 16 мг для обеспечения надлежащего качества таблеток.
Описание
Таблетки дозировкой 25 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано "GS NX3" и "25".
Таблетки дозировкой 50 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой коричневого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано "GS UFU" и "50".
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия
Тромбопоэтин (ТРО) это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного ТРО, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.
Элтромбопаг отличается от ТРО с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.
Фармакокинетика
Параметры фармакокинетики элтромбопага после его введения пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице ниже.
| Схема лечения элтромбопагом | Максимальная концентрация (Сmax) (мкг/мл) | Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» АUС(0-τ) (мкг × ч/мл) |
| 50 мг один раз в | 8,01 | 108 |
| сутки (n = 34) | (6,73; 9,53) | (88; 134) |
| 75 мг один раз в | 12,7 | 168 |
| сутки(n = 26) | (11,0; 14,5) | (143; 198) |
Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов е вирусным гепатитом С (ВГС), включённых в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2. были объединены е данными у пациентов е ВГС, включённых в исследование II фазы TPL102357. и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики. Результаты измерений Cmaxи AUC(0–τ) элтромбопага для пациентов с ВГС, включённых в исследования III фазы, представлены в таблице для каждой исследуемой дозы. Наиболее высокую экспозицию элтромбопага наблюдали у пациентов с ВГС при назначаемых дозах элтромбопага (согласно таблице ниже).
| Доза элтромбопага (один раз в сутки) | N | (Сmax) (мкг/мл) | AUC(0-τ) (мкг × ч/мл) |
| 25 мг | 330 | 6,40 (5,97; 6,86) | 118 (109, 128) |
| 50 мг | 119 | 9,08 (7,96; 10,35) | 166 (143, 192) |
| 75 мг | 45 | 16,71 (14.26; 19,58) | 301 (250, 363) |
| 100 мг | 96 | 19,19 (16,81;21,91) | 354 (304,411) |
Данные представлены в виде среднего геометрического значения (ДИ 95 %). AUC(0–τ) и (Сmах) основаны на вторичных оценках данных для каждого пациента из фармакокинетической группы в высокой дозе.
Всасывание и биодоступность
Максимальная концентрация элтромбопага в плазме крови достигается через 2–6 часов после приёма внутрь. Совместный приём элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.
Абсолютная биодоступность элтромбопага при приёме внутрь не была установлена. На основании показателей почечной экскреции препарата и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, было показано, что расчетные значения всасывания производных препарата после перорального применения его в однократной дозе 75 мг составило не менее 52 %.
Распределение
Элтромбопаг активно связывается е белками плазмы человека (>99,9 %). Элтромбопаг является субстратом для BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не является субстратом Р-гликопротеина или OATP1B1.
Метаболизм
Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным клинического исследования препарата, меченого радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64 % AUC(0-∞) радиоактивного изотопа углерода в плазме крови. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10 % радиоактивности плазмы крови, образуются путём глюкуронидации и окисления. Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага. было установлено, что примерно 20 % введённой дозы препарата метаболизируется путём окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 — изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.
Выведение
Элтромбопаг после всасывания подвергается активному метаболизму.
Преимущественным путём выведения элтромбопага является выделение через кишечник (59 %); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизменённом виде в моче отсутствует. В неизменённом виде через кишечник выводится около 20 % введённого препарата. Период полувыведения элтромбопага из плазмы крови составляет около 21–32 ч.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам е лёгкой степенью нарушения функции почек AUC0–∞ элтромбопага снижалась на 32 % (90 % ДИ: 63 % снижение и 26 % повышение); пациентам со средней степенью нарушения функции почек — на 36 % (90 % ДИ: 66 % снижение и 19 % повышение): пациентам е тяжёлой степенью нарушения функции почек — на 60 % (90 % ДИ: 18 % снижение, 80 % снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме, однако при сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции. Пациентам с нарушением функции почек элтромбопаг следует назначать с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с циррозом печени (нарушениями функций печени). После однократного введения дозы 50 мг значение AUC0–∞ элтромбопага увеличивалась на 41 % (90 % ДИ: 13 % снижение, 128 % увеличение); пациентам со средней степенью нарушения функции печени — на 93 % (90 % ДИ: 19 %, 213 %); пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени — на 80 % (90 % ДИ: 11 %, 192 %) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам группового анализа фармакокинетики, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечались более высокие плазменные показатели AUC(0–τ) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC(0–τ) возрастали с повышением балловых показателей но шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени плазменные показатели AUC(0–τ) элтромбопага были выше приблизительно на 87–110 %, а у пациентов со средней степенью нарушения функции печени — приблизительно на 141–240 %.
Пациентам с ИТП и циррозом печени (нарушением функции печени) следует назначать элтромбопаг с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения. У пациентов с хронической ИТП и лёгкой, средней и тяжёлой степенями нарушения функции печени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.
Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с ВГС. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5–6 баллов. По данным фармакокинетического анализа, пациенты с ВГС имели более высокие показатели AUC(0–τ) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC(0–τ) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у нацистов с ВГС плазменные показатели AUC(0–τ) элтромбопага были выше приблизительно на 100–144 %. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Раса
Влияние азиатской расы на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (из них 31 азиатской расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 — азиатской расы). По данным фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП азиатской расы (то есть японцы, китайцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня), показатели AUC(0–τ) элтромбопага оказались примерно на 87 % выше, чем у пациентов не азиатской расы (преимущественно европеоидов); при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.
Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из стран Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов южноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага. В среднем у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения значения AUC(0–τ) элтромбопага в плазме крови были примерно на 55 % выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).
Пол
Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых добровольцев (из них 14 женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 — женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа, плазменный показатель AUC(0–τ) элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50 % выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.
Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женского пола). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения AUС(0–τ) элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с мужчинами.
Пациенты пожилого возраста
Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (>60 лет) значения AUC(0–τ) элтромбопага в плазме крови были на 36 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Показания
Препарат «Револейд» показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), у которых отмечался недостаточный ответ на кортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомию. Препарат «Револейд» назначается этим пациентам с целью уменьшения риска кровотечений.
Препарат «Револейд» показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС).
Препарат «Револейд» назначается этим пациентам с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон.
Препарат «Револейд» показан для лечения цитопении у пациентов с тяжёлой апластической анемией (ТАА), у которых не был достигнут достаточный ответ на иммуносупрессивную терапию.
Противопоказания
Нет известных противопоказаний.
С осторожностью
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, печени, женщин в период беременности/лактации, пациентов с факторами риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром).
Препарат «Револейд» не рекомендуется применять у пациентов с печёночной недостаточностью ≥ 5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата «Револейд» у пациентов с печёночной недостаточностью.
Беременность и лактация
Беременность
Эффекты элтромбопага у беременных неизвестны. Элтромбопаг должен применяться во время беременности лишь в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для плода.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. Лечение элтромбопагом не рекомендовано женщинам в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для ребёнка.
Способ применения и дозы
Режим дозирования препарата «Револейд» назначается индивидуально на основании количества тромбоцитов у пациентов.
Препарат «Револейд» следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приёма таких продуктов как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, катионы алюминия, кальция, железа, магния, селена и цинка) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Фармакологические свойства»).
Препарат «Револейд» можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (<50 мг) или предпочтительно не содержащей кальций.
Пациенты с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией
Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥50000/мкл необходимо использовать минимально эффективную дозу препарата «Револейд». Подбор доз основан на изменении количества тромбоцитов. Препарат «Револейд» не используют для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов в основном наблюдалось в течение 1–2 недель после начала терапии препаратом «Револейд» и снижение происходило в течение 1–2 недели после прекращения приёма препарата «Револейд».
Первоначальный режим дозирования
Рекомендованная начальная доза препарата «Револейд» составляет 50 мг 1 раз в сутки.
У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом «Револейд» следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Мониторинг и коррекция дозы
После начальной терапии препаратом «Револейд» необходимо корректировать дозу для поддержания количества тромбоцитов на уровне ≥50000/мкл, что необходимо для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки. На протяжении всего курса терапии препаратом «Револейд» необходимо регулярно контролировать клинические гематологические показатели и показатели функции печени. Доза препарата «Рсволенд» должна быть изменена в соответствии с таблицей 1 в зависимости от количества тромбоцитов. Во время терапии препаратом «Револейд» необходимо проводить полный анализ крови еженедельно, включая исследование количества тромбоцитов и мазок периферической крови, до тех пор пока не будет достигнуто стабильное содержание тромбоцитов ≥50000/мкл на протяжении по крайней мере 4 недель. После стабилизации содержания тромбоцитов полный анализ крови, включая количество тромбоцитов и мазки периферической крови, необходимо проводить ежемесячно.
| Количество тромбоцитов | Коррекция дозы или ответ |
| <50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии | Увеличить суточную дозу на 25 мг до максимальной дозы 75 мг/сутки*. |
| от ≥200000/мкл до ≤400000/мкл | Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы**. |
| >400000/мкл | Отменить приём препарат «Револейд»; увеличить частоту исследования содержания тромбоцитов до 2 раз в неделю. Если содержание тромбоцитов <150000/мкл, возобновить терапию в наименьшей суточной дозе**. |
* Для пациентов, которые принимают препарат «Револейд» в дозу 25 мг 1 раз через сутки, увеличить дозу до 25 мг 1 раз в сутки.
**Для пациентов, которые принимают препарат «Револейд» 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о приёме препарата «Револейд» в дозе 12,5 мг 1 раз в сутки или 25 мг 1 раз через сутки.
Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг 1 раз в сутки. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных доз в разные дни лечения или менее частое применение.
После любой коррекции дозы препарата «Револейд» количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере еженедельно на протяжении 2–3 недель. Спустя по меньшей мере 2 недели следует оценить влияние корректированной дозы на количество тромбоцитов у пациентов для рассмотрения необходимости дальнейшего увеличения дозы.
У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии (см. раздел «Особые указания»).
Отмена препарата
Лечение препаратом «Револейд» следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии препаратом «Револейд» в дозе 75 мг в сутки.
Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией
При приёме препарата «Револейд» в сочетании с противовирусной терапией необходимо учитывать полную информацию о совместном медицинском применении этих препаратов.
Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов используют минимально эффективную дозу препарата, необходимую для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на изменении количества тромбоцитов.
Препарат «Револейд» не используют для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, в основном, течение 1 недели после начала терапии препаратом «Револейд».
Первоначальный режим дозирования
Начальная доза препарата «Револейд» составляет 25 мг 1 раз в сутки.
У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом «Револейд» следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Мониторинг и коррекция дозы
Дозу препарата «Револейд» увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения содержания количества тромбоцитов в крови, оптимального для начала противовирусной терапии и в соответствии с таблицей 2. До начала противовирусной терапии необходимо контролировать количество тромбоцитов каждую неделю.
Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу препарата «Револейд» таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона. Количество тромбоцитов следует мониторировать еженедельно до достижения их стабильного уровня. В дальнейшем необходимо ежемесячно осуществлять мониторинг полного анализа крови, включая исследование количества тромбоцитов и мазок периферической крови. Доза не должна превышать 100 мг в сутки. Информацию о рекомендуемых дозах пэгинтерферона альфа или рибавирина получают из инструкции по применению этих препаратов.
| Количество тромбоцитов | Коррекция дозы или ответ |
| < 50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии | Увеличить суточную дозу на 25 мг, но не выше 100 мг в сутки. |
| от ≥200000/мкл до ≤400000/мкл | Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы*. |
| >400000/мкл | Остановить приём препарата «Револейд»; увеличить частоту исследования содержания количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. Если содержание количества тромбоцитов <150000/мкл, возобновить терапию в наименьшей суточной дозе*. |
*Для пациентов, которые принимают препарат «Револейд» 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о приёме препарата «Револейд» в дозе 12,5 мг 1 раз в сутки или 25 мг 1 раз через сутки.
Отмена препарата
У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует рассмотреть отмену препарата «Револейд» в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут на 12-ой неделе. Следует прекратить лечение препаратом «Револейд», если после 24-недельной терапии будет обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует прекратить применение препарата «Револейд».
Следует прекратить применение препарата «Револейд» в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов, как описано в таблице 2, или клинически значимых отклонениях от нормы функциональных проб печени (см. раздел «Особые указания»).
Особая группа пациентов
Дети
Безопасность и эффективность применении препарата «Револейд» у детей не установлены.
Тяжёлая апластическая анемия
Первоначальный режим дозирования
Начальная доза препарата «Револейд» составляет 50 мг 1 раз в сутки.
У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом «Револейд» следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Мониторинг и коррекция дозы
Для достижения гематологического ответа, как правило, требуется титрация дозы до 150 мг, что может занять до 16 недель после начала лечения препаратом «Револейд». Дозу препарата «Револейд» следует подбирать с шагом увеличения, равным 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл. Доза не должна превышать 150 мг в сутки. Следует регулярно мониторировать клинические гематологические показатели и печёночные тесты во время всего курса терапии препаратом «Револейд» и корректировать дозу препарата «Револейд» на основании количества тромбоцитов в соответствии с правилами, указанными в таблице 3.
| Количество тромбоцитов | Коррекция дозы или ответ |
| < 50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии | Повысить суточную дозу на 50 мг, но не выше 150 мг в сутки. Пациентам азиатской расы или с нарушением функции печени следует принимать препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, увеличить суточную дозу до 50 мг перед повышением дозы на 50 мг. |
| от ≥200000/мкл до ≤400000/мкл в любое время | Снизить суточную дозу на 50 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы. |
| >400000/мкл | Прекратить приём препарата «Револейд» не менее чем на 1 неделю. После того, как количество тромбоцитов достигнет <150000/мкл, возобновить лечение в дозе, сниженной на 50 мг. |
| >400000/мкл после 2 недель терапии препаратом «Револейд» в самой низкой дозе | Отменить приём препарата «Револейд». |
Постепенное снижение дозы у лиц с трёхлинейным ответом на терапию (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты)
Как только количество тромбоцитов достигнет уровня >50 000/мкл, концентрация гемоглобина достигнет >10 г/дл без трансфузий эритроцитной массы, и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) достигнет > 1 × 109/л, и эти показатели сохранятся на протяжении не менее 8 недель, дозу препарата «Револейд» следует снизить на 50 %.
Если показатели останутся стабильными через 8 недель после снижения дозы, следует прекратить приём препарата «Револейд» и контролировать показатели крови.
Если количество тромбоцитов снизится до <30 000/мкл, концентрация гемоглобина снизится до < 9 г/дл или АЧН будет составлять <0,5 × 109/л, лечение препаратом «Револейд» можно возобновить в прежней дозе.
Отмена препарата
В случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель терапию препаратом «Револейд» следует отменить. Необходимо рассмотреть возможность отмены терапии препаратом «Револейд» в случае появления новых цитогенетических отклонений (см. раздел «Побочное действие»). Также отмена терапии препаратом «Револейд» требуется в случае чрезмерного ответа со стороны количества тромбоцитов (как указано в таблице 3) или важных отклонений результатов функциональных проб печени (см. раздел «Особые указания»).
Особая группа пациентов
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата «Револейд» у детей с тяжёлой апластической анемией не установлены.
Особые группы пациентов (для всех показаний)
Пациенты пожилого возраста
Имеются ограниченные данные по применению препарата «Револейд» у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбопага не было отмечено клинически значимых различий в безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Другие клинические данные также указывают на отсутствие различий в ответах на лечение у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста, однако нельзя исключить повышенную чувствительность к препарату у отдельных пациентов пожилого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Однако, в связи с ограниченным опытом применения в клинической практике у пациентов с нарушением функции почек, препарат «Револейд» следует применять с осторожностью и на фоне тщательного мониторинга.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с ИТП, имеющих нарушение функции печени (индекс ≥5 баллов по шкале Чайлд-Пью), препарат «Револейд» следует применять с осторожностью и на фоне тщательного мониторинга (см. раздел «Особые указания»).
Если терапия препаратом «Револейд» считается необходимой для пациентов ИТП, имеющих нарушение функции печени, необходимо начинать терапию в дозе 25 мг 1 раз в сутки.
Увеличивать дозу препарата «Револейд» пациентам с нарушениями функции печени следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.
У пациентов с хроническим ВГС и с нарушением функции печени и у пациентов с ТЛА с нарушением функции печени следует назначать препарат «Револейд» в дозе 25 мг 1 раз в сутки.
Побочные эффекты
Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости (MеdDRA).
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто: грипп, назофарингит, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекция верхних дыхательных путей.
Часто: фарингит, инфекции мочевыводящих путей.
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто: злокачественные новообразования ректосигмоидного отдела толстой кишки.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, увеличение концентрации гемоглобина, увеличение количества палочкоядерных лейкоцитов, уменьшение концентрации гемоглобина, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, повышение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
Нарушения психики
Нечасто: нарушение сна (бессонница), тревога, депрессия, апатия, нарушение настроения, плаксивость.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: парестезия.
Нечасто: дизгевзия, гипестезия, сомноленция, мигрень, тремор, нарушения равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, головная боль (включая сосудистый тип).
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: сухость глаза.
Нечасто: нечёткость зрения, помутнение хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, конъюнктивальные кровоизлияния, боль в глазу, повышенное слезоотделение, ретинальное кровоизлияние, ретинальная пигментная эпителиопатия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, аномальные результаты исследований остроты зрения, блефарит, сухой кератоконъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: боль в ухе, головокружение.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое нарушение, цианоз, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, эмболические осложнения, «приливы» жара, поверхностный тромбофлебит, ощущение «прилива крови», гематома.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: тошнота, диарея.
Часто: сухость слизистой оболочки полости рта, рвота.
Нечасто: носовое кровотечение, эмболия лёгочной артерии, инфаркт лёгкого, кашель, дискомфорт в носу, пузырьковые высыпания на слизистой ротоглотки, боль в ротоглотке, заболевание околоносовых пазух, синдром обструктивного апноэ во сне.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто: запор, боли в верхних отделах живота, дискомфорт в животе, ощущение «переполнения» живота, диспепсия, боль в животе, кровотечения из дёсен, глоссодиния, геморрой, кровотечение из полости рта, болезненность живота, обесцвеченный стул, вздутие живота, пищевое отравление, частая дефекация, рвота с кровью, дискомфорт в полости рта.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипербилирубинемия, отклонение показателей функции печени от нормальных значений.
Нечасто: холестаз, поражение печени, лекарственное поражение печени, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: алопеция, сыпь.
Нечасто: зуд, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, генерализованный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, «холодный» пот, эритема, меланоз, ночная потливость, нарушение пигментации кожи, нарушение окраски кожи, шелушение кожи, отёчность лица.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия, артралгия, мышечный спазм, боль в костях, боль в конечностях, ощущение тяжести.
Нечасто: мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение концентрации креатинина в крови, повышенное отношение белок/креатинин в моче.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечасто: повышенная утомляемость, периферический отёк, боль в груди, ощущение жара, боль, кровотечение в месте пункции сосуда, астения, ощущение беспокойства, болезненное состояние, воспаление раны, гриппоподобный синдром, недомогание, воспаление слизистой, некардиальная боль в грудной клетке, лихорадка, ощущение инородного тела.
Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто: увеличение концентрации альбумина в крови, повышенная активность щелочной фосфатазы, увеличение концентрации общего белка, увеличение массы тела, уменьшение концентрации альбумина в крови, увеличение pH мочи.
Травмы интоксикации и осложнения манипуляций
Нечасто: ушиб, солнечный ожог.
Нежелательные реакции у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, оральный герпес, гастроэнтерит, фарингит.
Доброкачественные. злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
Часто: злокачественные новообразования печени.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: анемия.
Часто: лимфопения, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: снижение аппетита.
Часто: гипергликемия, патологическое уменьшение массы тела.
Нарушения психики
Очень часто: бессонница.
Часто: депрессия, тревога, нарушение сна, состояние спутанности сознания, возбуждение.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печёночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезия.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаза, желтушность склер, ретинальное кровоизлияние.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: головокружение.
Нарушения со стороны сердца
Часто: ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: кашель.
Часто: одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, продуктивный кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, диарея.
Часто: рвота, асцит, боль в животе, боль в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикозное расширение вен пищевода, афтозный стоматит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: гипербилирубинемия, желтуха, тромбоз воротной вены, печёночная недостаточность, лекарственное поражение печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: зуд, алопеция.
Часто: сыпь, сухость кожи, экзема, зудящие кожные высыпания, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, ночная потливость, поражение кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: миалгия.
Часто: артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, костно-мышечная боль, боль в костях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто: дизурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: повышенная утомляемость, гипертермия, лихорадка, астения, периферический отёк, гриппоподобное заболевание, озноб.
Часто: раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, некардиальная боль в грудной клетке, отёк, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в грудной клетке, зуд в месте инъекции.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: увеличение концентрации билирубина в крови, уменьшение массы тела, лейкопения, уменьшение концентрации гемоглобина, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), гипергликемия, уменьшение концентрации альбумина в крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Нежелательные реакции у пациентов с ТАА
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: боль в животе, диарея, тошнота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: повышение активности трансаминаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: кровоподтёки.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: артралгия, мышечные спазм, боль в конечностях.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: головокружение, утомляемость, фебрильная нейтропения, гипертермия.
В несравнительном открытом исследовании ТАА у пациентов определяли наличие цитогенетических отклонений в аспирационных биоптатах костного мозга. У 7 пациентов были обнаружены впервые выявленные цитогенетические аномалии, из них у 5 пациентов были изменения в 7-й хромосоме.
Пострегистрационные исследования
При применении элтромбопага в пострегистрационном периоде были зарегистрированы следующие нежелательные реакции.
Сведения о них были получены из спонтанных сообщений, а также были зарегистрированы в качестве серьёзных нежелательных явлений в реестрах, в исследованиях, спонсированных исследователем, клинико-фармакологических исследованиях и поисковых исследованиях при применении по неутверждённым показаниям.
Нарушения со стороны сосудов
Редко: тромботическая микроангиопатия с острой почечной недостаточностью.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Симптомы
В ходе клинических исследовании зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 500 мг элтромбопага. При этом отмечались следующие симптомы: нераспространённая сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Данные изменения были обратимыми.
Лечение
В случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. В случае передозировки следует рассмотреть вопрос о приёме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромбопага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями но режиму дозирования.
Поскольку почечная экскреция не является основным путём выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не являемся эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.
Взаимодействие
Розувастатин: исследования in vitro показали, что элтромбопаг не является субстратом белка переносчика органических анионов ОATP1В1, но выступает в роли ингибитора этого переносчика. В исследованиях in vitro также установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP.
При одновременном применении элтромбопага и розувастатина в рамках клинического исследования лекарственного взаимодействия наблюдали повышение концентрации розувастатина в плазме крови. При одновременном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина под тщательным контролем.
В клинических исследованиях элтромбопага при одновременной терапии с розувастатином рекомендовано снижение дозы последнего на 50 %. При одновременном применении элтромбопага с другими субстратами белков переносчиков органических анионов (OATP1B1) и BCRP следует соблюдать осторожность.
Циклоспорин: в исследованиях in vitro установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Отмечено уменьшение экспозиции элтромбопага при одновременном применении с 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP), которое не расценено как клинически значимое. На протяжении курса терапии элтромбопагом возможна коррекция его дозы на основании подсчёта количества тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует контролировать количество тромбоцитов еженедельно на протяжении 2–3 недель на фоне одновременного применения препарата с циклоспорином. На основании количества тромбоцитов возможно возникновение необходимости увеличения дозы элтромбопага.
Влияние элтромбопага на другие лекарственные препараты
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА: в исследованиях in vitro установлено, что элтромбопаг не является субстратом белка переносчика органических анионов OATP1B1, но является его ингибитором.
В исследовании in vitro также установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки у 39 здоровых взрослых добровольцев отмечено повышение Сmax розувастатина в плазме крови на 103 % и AUC0–∞ на 55 %.
Однократное применение 50 мг элтромбопага с циклоспорином в дозе 200 мг (ингибитором BCRP) приводило к уменьшению Сmах и AUC элтромбопага на 25 % и 18 % соответственно.
Одновременное применение 600 мг циклоспорина приводило к уменьшению Сmax и AUC элтромбопага на 39 % и 24 % соответственно.
Возникновение взаимодействий также ожидается при применении элтромбопага с другими ингибиторами редуктазы ГМГ- КоА, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При одновременном применении с элтромбопагом необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы статинов и обеспечить тщательное наблюдение состояния пациента в отношении нежелательных реакций со стороны статинов.
Субстраты OATP1B1 и BCRP: одновременное применение элтромбопага и субстратов OATP1B1 (например, метотрексата) и субстратов BCRP (например, топотекана и метотрексата) необходимо осуществлять с осторожностью.
Субстраты цитохрома P450: в исследованиях с микросомами печени человека выявлено, что элтромбопаг (до 100 мкмоль/л) в исследованиях in vitro не вызывал ингибирование ферментов 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 и 4А9/11 цитохрома CYP450, но являлся ингибитором цитохромов CYP2C8 и CYP2C9, что подтверждено с помощью применения паклитаксела и диклофенака в качестве зондовых субстратов.
При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней 24 у здоровых добровольцев мужского пола не зарегистрировано признаков ингибирования или индукции метаболизма зондовых субстратов 1A2 (кофеин), 2C19 (омепразол), 2C9 (флурбипрофен) или 3A4 (мидазолам). Клинически значимых взаимодействий при одновременном применении элтромбопага и субстратов CYP450 не ожидается.
Ингибиторы протеазы вируса гепатита C: при одновременном применении элтромбопага и телапревира или боцепревира коррекции дозы элтромбопага не требуется.
При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений экспозиции телапревира в плазме крови.
При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и боцепревира в дозе 800 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений AUC(0–τ) боцепревира в плазме крови, но отмечалось повышение Сmax на 20 % и снижение Сmin на 32 %. Клиническая значимость снижения Cmin не установлена, рекомендуется усиленный клинический и лабораторный контроль супрессии вируса гепатита C.
Влияние других лекарственных препаратов на элтромбопаг
Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов): элтромбопаг образует хелатные соединения с такими поливалентными катионами, как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Применение элтробопага в однократной дозе 75 мг с антацидом, содержащим поливалентные катионы (1524 мг алюминия гидроксида и 1425 мг магния карбоната) приводило к снижению AUC0–∞ элтромбопага в плазме крови на 70 % и Сmax на 70 %.
Во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага, следует принимать антациды, молочные продукты и минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы, по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приёма элтромбопага (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Взаимодействие с пищей: приём однократной дозы элтромбопага 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жиров и молочные продукты, снижает показатели AUC0–∞ на 59 % и Сmax на 65 %.
Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, необогащённые (без добавок кальция, железа и магния) фруктовые соки, необогащённое соевое молоко, необогащённую крупу не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жиров в пище (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Комбинация лопинавира с ритонавиром: одновременное применение элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром может привести к снижению концентрации элтромбопага. В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев установлено, что одновременное однократное применение элтромбопага в дозе 100 мг и многократное применение комбинации лопинавира с ритонавиром в дозе 400 мг/ 100 мг 2 раза в сутки приводило к снижению значения AUC0–∞ элтромбопага в плазме крови на 17 %.
Следовательно, при одновременном применении элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром необходимо проявлять повышенную осторожность. Необходим тщательный контроль количества тромбоцитов минимум еженедельно на протяжении 2–3 недель для надлежащего подбора дозы элтромбопага при назначении или отмене комбинации лопинавира с ритонавиром.
Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8: элтромбопаг метаболизируется различными путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие отдельный фермент, по-видимому, не оказывают значимого влияния на концентрацию элтромбопага в плазме крови, в то время как лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие несколько ферментов, могут повышать (например, флувоксамин) или снижать (например, рифампицин) концентрацию элтромбопага в плазме крови.
Особые указания
Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.
Гепатотоксичность
Применение элтромбопага может вызвать отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени, тяжёлые гепатоксические явления и поражение печени с возможным летальным исходом. В клинических исследованиях у пациентов с хронической
ИТП отмечено повышение активности сывороточных АЛТ, ACT и концентрации непрямого билирубина. Эти реакции носили по большей части лёгкий (1–2-я степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным 2-х плацебо-контролируемых исследований
нежелательные реакции в виде повышения активности АЛТ у пациентов с ИТП были отмечены у 5,7 % и 4,0 % пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно.
В 2-х контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС были зарегистрированы случаи >3-кратного увеличения активности АЛТ или ACT выше верхней границы нормы (ВГН) у 34 % и 38 % пациентов в группе элтромбопага и в группе плацебо соответственно.
Применение элтромбопага одновременно с комбинацией пэгинтерферона и рибавирина было косвенно связанно с гипербилирубинемией. Зарегистрированы случаи >1,5-кратного увеличения концентрации общего билирубина выше значения ВГН в 76 % и 50 % в группе элтромбопага и в группе плацебо соответственно.
Сывороточные активности АЛТ, ACT и концентрации билирубина необходимо оценить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время подбора дозы, а также ежемесячно после установления стабильной дозы. Повторное исследование после выявления отклонения от нормы показателей функции печени проводят в течение 3–5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрации его отдельных фракций. В случае подтверждения отклонения от нормы контроль продолжают до разрешения данного явления, его стабилизации либо возвращения показателей к исходному уровню.
Лечение элтромбопагом прекращают в случае ≥3-кратного превышения активности АЛТ ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3-кратном увеличении относительно исходного уровня (или >5-кратного увеличения ВГН, в зависимости от того, какой показатель ниже) у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и следующих признаков:
- прогрессирование нарушения, либо
- сохранение нарушения на протяжении ≥4 недель, либо
- его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина, либо
- его сочетание с клиническими симптомами поражения печени или признаками декомпенсации функции печени.
У пациентов с заболеваниями печени элтромбопаг следует применять с осторожностью. Лечение пациентов с ИТП н ТАА с нарушениями функции печени следует начинать с минимальной начальной дозы.
Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами)
У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами альфа может существовать риск декомпенсации функции печени, в некоторых случаях с летальным исходом. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, в которых элтромбопаг применяли по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов, необходимого для проведения противовирусной терапии, показатели, свидетельствующие о декомпенсации функции печени, чаще отмечались в группе элтромбопага (13 %), чем в группе плацебо (7 %). У пациентов с исходно низкой концентрацией альбумина (<3,5 г/дл) или баллом ≥10 по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени) риск декомпенсации функции печени был выше.
Следует тщательно наблюдать пациентов с такими данными на наличие признаков и симптомов декомпенсации функции печени.
Для получения информации о критериях отмены используйте инструкцию по применению соответствующих препаратов интерферона. Приём препарата «Револейд» следует прекратить в случае отмены противовирусной терапии в связи с декомпенсацией функции печени.
Тромботические и/или тромбоэмболические осложнения
Количество тромбоцитов выше нормы представляет теоретический риск тромботических и/или тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ИТП тромбоэмболические осложнения наблюдались при количестве тромбоцитов как ниже, так и в пределах нормы.
Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболических осложнений (таких как мутация фактора V (Leiden), дефицит антитромбина III (ATIII), антифосфолипидный синдром и др.) следует уделять особое внимание при применении элтромбопага.
Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене элтромбопага, если количество тромбоцитов превышает целевые значения. В исследованиях по ИТП у 17 из 446 пациентов (3,8 %) был отмечен 21 тромботический и/или тромбоэмболический эпизод.
Тромбоэмболии включали: эмболию, в том числе лёгочную эмболию, тромбоз глубоких вен, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заподозренный пролонгированный обратимый ишемический неврологический дефицит.
Не следует применять элтромбопаг для лечения пациентов с нарушением функции печени (≥5 баллов по шкале Чайлд-Пью), если ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены. Если лечение считается целесообразным, следует соблюдать осторожность при применении элтромбопага у пациентов с нарушением функции печени.
В 2-х контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших терапию интерфероном, у 31 из 955 пациентов (3 %), получавших элтромбопаг, и у 5 из 484 пациентов (1 %), получавших плацебо, отмечались тромботические и/или тромбоэмболические осложнения.
Тромбоз воротной вены был наиболее распространённым из тромботических и/или тромбоэмболических осложнений в обеих группах (у 1 % пациентов, получавших элтромбопаг и 1 % пациентов, получавших плацебо). Временной связи между началом лечения и развитием тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. Большинство случаев тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не привело к прекращению противовирусной терапии.
В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени (n = 288), перенёсших плановые инвазивные вмешательства, риск тромбоза в системе воротной вены был повышен у пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.
У шести из 143 (4 %) взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших элтромбопаг, развились тромбоэмболические явления (все в портальной венозной системе), а в группе плацебо тромбоэмболические явления развились у двух из 145 (1 %) пациентов (1 случай в портальной венозной системе, и 1 случай инфаркта миокарда). У пяти пациентов, получавших лечение элтромбопагом, тромбоэмболические явления развились в течение 14 дней после завершения приёма элтромбопага при количестве тромбоцитов, превышавшем 200000/мкл.
Препарат «Револейд» не следует применять для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам (например, биопсия печени, трансъюгулярное внутрипечёночное портосистемное шунтирование, эндоскопический метод лечения варикозного расширения вен пищевода).
Кровотечение после прекращения печения элтромбопагом
После прекращения лечения элтромбопагом у большинства пациентов количество тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному значению, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов необходимо еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага.
Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований
Существует теоретическая возможность, что агонисты TPO-R могут стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например, миелодиспластического синдрома (МДС). В ходе клинических исследований у пациентов с ИТП (n = 493) и ВГС (n = 1439) не показано различий в частоте развития злокачественных новообразований или злокачественных заболеваний крови между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими элтромбопаг.
Это согласуется с информацией, полученной в ходе доклинических исследований, в которых не было получено свидетельств злокачественной пролиферации клеток при инкубации в присутствии элтромбопага клеточных линий МДС, клеточных линий различных типов лейкоза и клеточных линий солидных опухолей (толстой кишки, предстательной железы, яичников и лёгких).
Катаракта
В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Рекомендовано плановое наблюдение пациентов на предмет развития катаракты.
В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали лечение на основе интерферонов (n = 1439), сообщали о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8 % пациентов в группе элтромбопага и 5 % пациентов в группе плацебо.
Удлинение интервала QТ/QТс
Исследование влияния препарата на интервал QTc с участием здоровых добровольцев, получавших элтромбопаг в дозе 150 мг в сутки, не выявило клинически значимого эффекта препарата на реполяризацию сердца. Удлинение интервала QTc регистрировали в клинических исследованиях с участием пациентов с ИТП и пациентов с тромбоцитопенией, инфицированных ВГС. Клиническая значимость данных явлений удлинения интервала QTc не установлена.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Исследования но влиянию элтромбопага на способность к управлению автомобилем или работе с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств элтромбопага отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается.
Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений элтромбопага.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 25 мг и 50 мг.
Хранение
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Нe использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Револейд: