Рисперидон

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Побочные эффекты рисперидона в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системно-органным классам. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100, <1/10 случаев), иногда (≥1/1000, <1/100 случаев), редко (≥1/10 000, <1/1000 случаев), очень редко (<1/10 000 случаев).

Инфекции:

очень часто — у пожилых пациентов с деменцией — инфекции мочевыводящих путей;

часто — назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, у пожилых пациентов с деменцией — пневмония, флегмона; нечасто — инфекции уха, вирусные инфекции, фарингит, тонзиллит, бронхит, инфекции глаз, локализованные инфекции, цистит, онихомикоз, акродерматит, бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, трахеобронхит.

Гематологические нарушения и нарушения лимфатической системы:

часто — анемия;

нечасто — гранулоцитопения, нейтропения;

очень редко — тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы:

нечасто — гиперчувствительность;

очень редко — анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы:

нечасто — гиперпролактинемия, диабетическая кома;

очень редко — нарушение секреции антидиуретического гормона.

Нарушения метаболизма и питания:

часто — у пожилых пациентов с деменцией — снижение аппетита;

нечасто — полидипсия, анорексия;

редко — диабетический кетоацидоз, сахарный диабет, гипогликемия, водная интоксикация.

Психические нарушения:

очень часто — бессонница;

часто — беспокойство, нервозность, у пожилых пациентов с деменцией — спутанность сознания;

нечасто — возбуждение, уплощение аффекта, нарушение сна, ослабление либидо, аноргазмия;

очень редко — мании.

Со стороны нервной системы:

очень часто — паркинсонизм (включая экстрапирамидные расстройства, синдром «зубчатого колеса», акинезию, брадикинезию, гипокинезию, мышечную ригидность); часто — акатизия (в том числе беспокойство), сонливость, головокружение, седация, тремор, дистония (включая мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, контрактуры мышц, непроизвольные движения глазных яблок, паралич языка), летаргия, постуральное головокружения, дискинезия (включая подёргивания мышц, хорею и хореоатетоз), обморок, у пожилых пациентов с деменцией — подавленное состояние;

нечасто — отсутствие реакции на раздражители, нарушение координации, потеря сознания, нарушение речи, гипестезия, нарушение движений, поздняя дискинезия, ишемия мозга, цереброваскулярные нарушения, злокачественный нейролептический синдром, ритмичное кивание головой.

Офтальмологические нарушения:

часто — нарушение остроты зрения, у пожилых пациентов с деменцией — конъюнктивит;

нечасто — гиперемия конъюнктивы, нарушение зрения, непроизвольные вращения глазных яблок, отёк век, периорбитальный отёк, образование корки на краях век, сухость глаз, усиленное слезотечение, светобоязнь, повышение внутриглазного давления.

Со стороны уха и лабиринта:

часто — боль в ухе;

нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто — тахикардия, ортостатическая гипотензия, снижение артериального давления, у пожилых пациентов с деменцией — преходящая ишемическая атака, инфаркт миокарда, инсульт;

нечасто — синусовая брадикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения, атриовентрикулярная блокада Ⅰ степени, блокада правой и левой ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада, «приливы» крови;

очень редко — фибрилляция предсердий.

Респираторные, торакальные нарушения и нарушения со стороны средостения:

часто — заложенность носа, одышка, носовое кровотечение, заложенность пазух носа, у пожилых пациентов с деменцией — кашель, ринорея;

нечасто — свистящее дыхание, аспирационная пневмония, дисфония, продуктивный кашель, закупорка дыхательных путей, влажные хрипы, нарушение дыхания, отёк носа, гипервентиляция;

очень редко — синдром апноэ во сне.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — тошнота, запор, диспепсия, рвота, диарея, слюнотечение, сухость во рту, дискомфорт в желудке, боли в области живота, у пожилых пациентов с деменцией — дисфагия, фекалома;

нечасто — энкопрез, гастрит, отёк губ, хейлит, аптиализм, дисгевзия;

очень редко — непроходимость кишечника, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения:

очень редко — желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — сыпь, сухость кожи, перхоть, себорейный дерматит, гиперкератоз, у пожилых пациентов с деменцией — эритема;

нечасто — нарушение пигментации кожи, эритематозные высыпания, папулезные высыпания, генерализованная сыпь, макулопапулёзная сыпь; очень редко — отёк Квинке, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто — боли в спине, артралгия, боли в конечностях, у пожилых пациентов с деменцией — нарушение походки, опухание суставов;

нечасто — мышечные боли в груди, скованность в суставах, мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто — недержание мочи;

нечасто — боль при мочеиспускании;

очень редко — задержка мочевыделения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз:

часто — отсутствие эякуляции;

нечасто — нарушение менструаций, аменорея, гинекомастия, выделения из влагалища, эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, увеличение груди, сексуальная дисфункция, ретроградная эякуляция;

очень редко — приапизм.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния:

очень редко — синдром отмены у новорождённых.

Общие нарушения:

часто — усталость, астения, лихорадка, боли в области грудной клетки, у пожилых пациентов с деменцией — периферический отёк;

нечасто — жажда, гриппоподобное состояние, отёки, плохое самочувствие, отёк лица, общий отёк, озноб, похолодание конечностей, синдром «отмены»; очень редко — гипотермия.

При применении рисперидона, как и при применении других антипсихотических препаратов рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, в частности: с антиаритмическими препаратами класса Iа, антиаритмическим препаратами класса III, трициклическими антидепрессантами, некоторыми антигистаминными препаратами, другими антипсихотическими препаратами, противомалярийными препаратами и препаратами, вызывающими нарушение электролитного баланса, вызывающими брадикардию, а также препаратами ингибирующими метаболизм рисперидона в печени. С учётом того, что рисперидон оказывает воздействие в первую очередь на центральную нервную систему, его следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия и с алкоголем. Рисперидон уменьшает эффективность леводопы и других агонистов дофамина. Клозапин снижает клиренс рисперидона.

При использовании карбамазепина отмечалось снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме. Аналогичные эффекты могут наблюдаться при использовании других индукторов печёночных ферментов. Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и некоторые β-адреноблокаторы могут повышать концентрацию рисперидона в плазме, однако это не влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции. Подобные реакции отмечаются для рифампицина, фенитоина, фенобарбитала. При назначении или отмене карбамазепина или других стимуляторов печёночных ферментов системы CYP ЗА4 и Р-гликопротеина необходимо скорректировать дозу рисперидона. Флуоксетин и пароксетин, ингибиторы печёночных ферментов, увеличивают концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции. При назначении и после отмены флуоксетина или пароксетина следует скорректировать дозу препарата Рисперидон.

При применении рисперидона вместе с другими препаратами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, клинически выраженного вытеснения какого-либо препарата из белковой фракции плазмы не наблюдается. Верапамил увеличивает плазменную концентрацию рисперидона.

Галантамин и донепезил не демонстрировали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона и его активной антипсихотической фракции. Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона и его активной антипсихотической фракции. Циметидин и ранитидин увеличивают биодоступность рисперидона, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции. Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику лития, вальпроевой кислоты, дигоксина, топирамата.

Переход от терапии другими антипсихотическими препаратами. При шизофрении в начале лечения рисперидоном рекомендуется постепенно отменить предыдущую терапию, если это клинически оправдано. При этом, если пациенты переводятся с терапии депо-формами антипсихотических препаратов, то терапию рисперидона рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость в продолжении текущей терапии антипаркинсоническими препаратами.

Применение у пожилых пациентов с деменцией.

У пожилых пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими средствами наблюдается повышенная смертность по сравнению с плацебо в исследованиях атипичных антипсихотических средств, включая рисперидон. При применении рисперидона для данной популяции частота смертельных случаев составила 4,0 % для пациентов, принимающих рисперидон, по сравнению с 3,1 % для плацебо. Средний возраст умерших пациентов составляет 86 лет (диапазон 67-100 лет).

Для пожилых пациентов с деменцией, принимающих пероральные формы рисперидона, наблюдалась повышенная смертность у пациентов, принимавших фуросемид и рисперидон (7,3 %, средний возраст 89 лет, диапазон 75-97 лет) по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон (4,1 %, средний возраст 84 года, диапазон 75-96) и группой, принимавшей только фуросемид (3,1 %, средний возраст 80 лет, диапазон 67-90 лет). Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Не обнаружено увеличение смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратации является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

У пожилых пациентов с деменцией наблюдалось увеличение нарушений мозгового кровообращения, в том числе смертельные случаи у пациентов (средний возраст 85 лет, диапазон 73-97 лет) при применении рисперидона по сравнению с плацебо.

Побочные эффекты со стороны цереброваскулярной системы

В плацебо-контролируемых исследованиях у пожилых пациентов с деменцией наблюдалось увеличение количества побочных эффектов со стороны цереброваскулярной системы (острые и преходящие нарушения мозгового кровообращения), в том числе смертельные случаи у пациентов (средний возраст 85 лет, диапазон 73-79) при применении рисперидона по сравнению с плацебо.

В связи с α-блокирующим действием рисперидона может возникать ортостатическая гипотония, особенно в период начального подбора дозы. При возникновении гипотонии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях, дозу следует увеличивать постепенно, согласно рекомендациям (см. «Способ применения и дозы»). Имеются сообщения о том, что возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска для развития поздней дискинезии. Рисперидон реже вызывает появление экстрапирамидных симптомов, чем классические нейролептики. Если возникают признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических препаратов.

В случае развития нейролептического злокачественного синдрома, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушениями сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая рисперидон. При отмене карбамазепина и других индукторов печёночных ферментов доза рисперидона должна быть снижена. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.

Рисперидон следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсультов. Риск развития достоверно выше у пациентов с депрессией смешанного или сосудистого генеза, чем у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Поэтому пациентам с деменцией другого типа (не обусловленной болезнью Альцгеймера) не рекомендуется назначать рисперидон. Необходимо оценить риски и терапевтические преимущества применения рисперидона у пациентов пожилого возраста с деменцией, учитывая прогностические факторы риска инсульта у каждого пациента. Пациентов и его окружение следует предупредить о необходимости срочного сообщения о появлении симптомов и признаков потенциальных цереброваскулярных нежелательных реакций, в частности о внезапной слабости или онемении лица, верхних или нижних конечностей, нарушении речи или зрения. В этом случае срочно необходимо рассматривать все варианты терапии, включая отмену препарата.

В связи с α-адреноблокирующим действием рисперидона может возникать ортостатическая гипотензия, особенно в период начального подбора дозы. Клинически значимое снижение артериального давления наблюдается при одновременном применении рисперидона с антигипертензивными препаратами. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях. Дозу следует повышать постепенно, согласно рекомендациям. При возникновении артериальной гипертензии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Лекарственные препараты со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов могут вызывать возникновение поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными самопроизвольными движениями, преимущественно языка и лица. При возникновении симптомов поздней дискинезии рассматривают вопрос об отмене всех антипсихотических средств.

При применении антипсихотических средств сообщалось о случаях развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, вегетативными нарушениями, изменением состояния сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы. Также дополнительно может наблюдаться миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. В случае развития злокачественного нейролептического синдрома необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая рисперидон. Назначение антипсихотических препаратов, включая рисперидон пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви должно проводиться с осторожностью, так как повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома и повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам (включая притупление болевой чувствительности, спутанность сознания, постуральную нестабильность с частыми падениями и экстрапирамидные симптомы).

При лечении рисперидоном наблюдается гипергликемия, сахарный диабет или обострение уже имеющегося сахарного диабета. Взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических препаратов и развитием нежелательных реакций связанных с гипергликемией не полностью установлена. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии и сахарного диабета. При лечении рисперидоном наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов при терапии рисперидоном. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от переедания в связи с возможным увеличением массы тела. Исследования тканевых культур показали, что пролактин способен стимулировать деление опухолевых клеток женской молочной железы. Хотя клинические и эпидемиологические исследования не выявили непосредственной связи с приёмом антипсихотических средств, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с соответствующим медицинским анамнезом. Рисперидон следует применять с осторожностью у пациентов с гиперпролактинемией или у которых не исключено наличие пролактинзависимых опухолей.