Тарцева^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 25 мг содержит:

действующее вещество: эрлотиниб 25 мг (в виде эрлотиниба гидрохлорида 27,32 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 27,43 мг, целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 8,00 мг, натрия лаурилсульфат 1,00 мг, магния стеарат 1,25 мг;

оболочка: 3,00 мг (гипромеллоза (40 %), гипролоза (30 %), макрогол 400 (10 %), титана диоксид E171 (20 %)); допускается использование готовой смеси Opadry White Y-5-7068.

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 100 мг содержит:

действующее вещество: эрлотиниб 100 мг (в виде эрлотиниба гидрохлорида 109,29 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 69,21 мг, целлюлоза микрокристаллическая 88,50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 24,00 мг, натрия лаурилсульфат 3,00 мг, магния стеарат 6,00 мг;

оболочка: 9,00 мг (гипромеллоза (40 %), гипролоза (30 %), макрогол 400 (10 %), титана диоксид E171 (20 %)); допускается использование готовой смеси Opadry White Y-5-7068.

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 150 мг содержит:

действующее вещество: эрлотиниб 150 мг (в виде эрлотиниба гидрохлорида 163,93 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 103,82 мг, целлюлоза микрокристаллическая 132,75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 36,00, натрия лаурилсульфат 4,50 мг, магния стеарат 9,00 мг;

оболочка: 13,50 мг (гипромеллоза (40 %), гипролоза (30 %), макрогол 400 (10 %), титана диоксид E171 (20 %)); допускается использование готовой смеси Opadry White Y-5-7068.

Таблетки 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на одной стороне таблетки гравировка Т25.

Размеры: диаметр 6,3-6,7 мм, толщина 3,0-3,6 мм.

Таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на одной стороне таблетки гравировка Т100.

Размеры: диаметр 8,7-9,1 мм, толщина 4,4-5,4 мм.

Таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на одной стороне таблетки гравировка Т150.

Размеры: диаметр 10,3-10,7 мм, толщина 4,9-5,9 мм.

Немелкоклеточный рак лёгкого

Первая линия терапии местнораспространённого или метастатического (IIIB-IV стадии) немелкоклеточного рака, лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR.

Поддерживающая терапия местнораспространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины.

Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Рак поджелудочной железы

Первая линия терапии местнораспространённого или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.

Беременность и кормление грудью.

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались).

Тяжелое нарушение функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или почек.

Нарушение функции печени.

Курение.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Одновременный приём с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4. Пептическая язва или дивертикулярная болезнь в настоящее время или в анамнезе. Одновременный приём с антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Пациенты, получающие химиотерапию, которая включает таксаны.

Внутрь, один раз в сутки, не менее чем за 1 ч или через 2 ч после приёма пищи.

Немелкоклеточный рак лёгкого

По 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию препаратом Тарцева^® следует прекратить.

Перед началом лечения у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо провести анализ на наличие мутации L858R в 21 экзоне или делении в 19 экзоне гена EGFR.

Рак поджелудочной железы

По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание рак поджелудочной железы).

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Тарцева^® следует прекратить.

Если у пациента в течение 4–8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию препаратом Тарцева^® следует пересмотреть.

Особые указания по дозированию

При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента CYP3A4 может потребоваться изменение дозы препарата Тарцева^®.

При необходимости доза препарата Тарцева^® снижается на 50 мг постепенно.

Нарушение функции печени

Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печёночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тарцева^® больным с нарушением функции печени. Приём препарата Тарцева^® не рекомендуется при тяжёлом нарушении функции печени.

При развитии тяжёлых нежелательных реакций, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии препаратом Тарцева^®. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) не изучались.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы) не изучались. Согласно фармакокинетическим данным при лёгкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Приём препарата Тарцева^® не рекомендуется при тяжёлом нарушении функции почек.

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата Тарцева^® у больных в возрасте до 18 лет не изучались.

Курение

Снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60 %. Максимально переносимая доза препарата Тарцева^® у курящих пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого составляет 300 мг.

Отдалённые результаты эффективности и безопасности применения доз выше рекомендованных в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.

Для оценки частоты нежелательных эффектов используются следующие категории частоты: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия; часто — желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты); нечасто — перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени (включая повышение активности АЛТ, ACT, концентрации билирубина); редко — печёночная недостаточность (в том числе с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто — кератит; нечасто — нарушение роста ресниц, включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц; очень редко — изъязвление или перфорация роговицы, увеит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — носовые кровотечения; нечасто — симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям лёгких, включая случаи с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появлялись или усиливались под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция; часто — паронихия; трещины кожи, как правило, не носящие серьёзного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи, угри, акнеиформный дерматит, фолликулит (в большинстве случаев данные нежелательные явления были несерьёзными, лёгкой и умеренной степени тяжести); нечасто — гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей; зарегистрированы случаи буллезного, эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/ токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, невропатия.

Со стороны психики: очень часто — депрессия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность; нечасто — нефрит, протеинурия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, тяжёлые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.

Однократный приём эрлотиниба внутрь в дозе до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносились хорошо. Однако повторный приём эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза в день здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо. При приёме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжёлые нежелательные явления, такие как диарея, кожные высыпания и возможно повышение активности «печёночных» трансаминаз.

В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию. Антидот к эрлотинибу неизвестен.

Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1А2, и лёгочным изоферментом CYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC эрлотиниба на 86 % и С_max на 69 % по сравнению с теми же показателями при приёме одного эрлотиниба.

Ципрофлоксацин (ингибитор изофермента CYP3A4 и CYP1А2) увеличивает AUC и С_max эрлотиниба на 39 % и 17% соответственно. Одновременное применение препарата Тарцева^® с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP3A4/CYP1А2 производится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата Тарцева^®.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3A4 при одновременном приёме рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69 % по сравнению с приёмом одного эрлотиниба.

После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приёме рифампицина и препарата Тарцева^® медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5 % от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Тарцева^® с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу препарата Тарцева^® до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении препарата в течение более чем 2 недель можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности (см. раздел «Особые указания»). Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.

Субстраты изофермента CYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный приём препарата Тарцева^® не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние препарата Тарцева^® на клиренс других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приёме снижается на 24 %, что не связано с влиянием на активность изофермента CYP3A4.

Омепразол. Растворимость эрлотиниба зависит от pH. При повышении pH растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, препараты, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном приёме препарата Тарцева^® и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и C_max эрлотиниба снижались на 46 % и 61% соответственно. ТС_тах и период полувыведения не изменялись. При одновременном приёме препарата Тарцева^® и ранитидина (300 мг), блокатора Н2-гистаминовых рецепторов, AUC и С_max эрлотиниба снижались на 33 % и 54% соответственно.

Таким образом, по возможности следует избегать одновременного приёма препарата Тарцева^® и средств, понижающих секрецию желёз желудка. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарцева^® при одновременном приёме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях когда Тарцева^® назначалась в разные часы, то есть за 2 ч до или через 10 ч после приёма ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и С_maxэрлотиниба снижались только на 15 % и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными препаратами следует отдавать предпочтение приёму блокаторов Н₂- гистаминовых рецепторов, таким как ранитидин, в разные часы. Следует принимать препарат Тарцева^® по крайней мере за 2 ч до или через 10 ч после приёма блокатора Н₂- гистаминовых рецепторов.

Варфарин, другие производные кумарина. У пациентов, получавших препарат Тарцева^® в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение Международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У больных, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины. Тарцева^® в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Курение. Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата, поскольку курение, индуцируя изоферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50- 60 %.

Гемцитабин. Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Препараты платины. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный приём эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC общей платины на 10.6 %. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин. Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению С_max эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Субстраты UGT1A1. Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1А1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путём метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева^® пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1А1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Оценка статуса мутаций в гене EGFR

При оценке статуса мутаций в гене EGFR пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо выбирать хорошо проверенные и надёжные методы анализа, чтобы избежать ложных отрицательных или ложных положительных определений.

Курение

Курящим пациентам следует рекомендовать отказаться от курения, так как концентрация эрлотиниба в плазме у курящих пациентов по сравнению с некурящими значительно снижается.

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)

У больных с немелкоклеточным раком лёгкого, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, получавших препарат Тарцева^®, ИЗЛ-подобные симптомы, в том числе с летальным исходом, диагностировались нечасто. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получавших препарат Тарцева^®, составляет 0.6 %. Наиболее частыми диагнозами у больных с подозрением на ИЗЛ-подобные симптомы являются: пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация лёгких и альвеолит. Перечисленные ИЗЛ-подобные явления возникали в период от несколько дней до нескольких месяцев после начала терапии препаратом Тарцева^®. Большинство случаев было связано с отягчающими или способствующими факторами, такими как сопутствующая или ранее проводимая химиотерапия, лучевая терапия, паренхиматозное заболевание лёгких в анамнезе, метастатическое поражение лёгких или инфекция.

При остром развитии новых и/или прогрессировании необъяснимых лёгочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) приём препарата Тарцева^® необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить препарат Тарцева^® и провести необходимое лечение.

Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность

При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы препарата Тарцева^®.

При тяжёлой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия препаратом Тарцева^® должна быть прервана и проведена регидратация. Сообщалось о редких случаях развития гипокалиемии и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом.

Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие — сопутствующей химиотерапией. В случаях тяжёлой или устойчивой диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (сопутствующая терапия или заболевания, или при наличии других предрасполагающих факторов, в том числе пожилой возраст), препарат Тарцева^® временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печёночная недостаточность

Во время приёма препарата Тарцева^® сообщалось о редких случаях печёночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Рекомендуется периодически контролировать функцию печени пациентам с сопутствующими заболеваниями печени или получающим гепатотоксичные лекарственные средства. При развитии тяжёлого поражения печени приём препарата Тарцева^® прекращают.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Пациенты, получающие препарат Тарцева^®, имеют повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта, которая наблюдалась нечасто, в некоторых случаях с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антиангиогенными препаратами, глюкокортикостероидами, НПВГТ и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь.

В случае развития перфорации желудочно-кишечного тракта терапию препаратом Тарцева^® следует прекратить.

Буллезные или эксфолиативные нарушения

Сообщалось о случаях буллезных, сопровождающихся образованием волдырей и эксфолиативных нарушений, в том числе об очень редких случаях подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/ токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развития тяжёлых буллезных, сопровождающихся образованием волдырей или эксфолиативных поражений кожи, лечение препаратом Тарцева^® должно быть приостановлено или прекращено.

Офтальмологические нарушения

При применении препарата Тарцева^® зарегистрированы очень редкие случаи перфорации или изъязвления роговицы. При лечении препаратом Тарцева^® наблюдались и другие офтальмологические нарушения, включая неправильный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые также являются факторами риска развития перфорации/изъязвления роговицы. Лечение препаратом Тарцева^® должно быть приостановлено или отменено при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшении хронических офтальмологических заболеваний.

Во время лечения препаратом Тарцева^® и как минимум в течение 2-х недель после его окончания следует применять надёжные методы контрацепции.

Утилизацию препарата Тарцева^® следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 25 мг, 100 мг и 150 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария

Roche, S.p.A., Италия