Топирамат

Топирамат

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка 25 мг содержит:

Действующее вещество: топирамат — 25,00 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол — 34,40 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) — 18,00 мг; крахмал прежелатинизированный — 8,10 мг; кроскармеллоза натрия — 2,70 мг; магния стеарат — 1,35 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,45 мг.

Состав оболочки: поливиниловый спирт — 1,50 мг; макрогол-4000 — 0,75 мг; титана диоксид — 0,60 мг; тальк — 0,15 мг.

1 таблетка 50 мг содержит:

Действующее вещество: топирамат — 50,00 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол — 68,80 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) — 36,00 мг; крахмал прежелатинизированный — 16,20 мг; кроскармеллоза натрия — 5,40 мг; магния стеарат — 2,70 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,90 мг.

Состав оболочки: поливиниловый спирт — 3,00 мг; макрогол-4000 — 1,50 мг; титана диоксид — 1,20 мг; тальк — 0,30 мг.

1 аблетка 100 мг содержит:

Действующее вещество: топирамат — 100,00 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол — 137,60 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) — 72,00 мг; крахмал прежелатинизированный — 32,40 мг; кроскармеллоза натрия — 10,80 мг; магния стеарат — 5,40 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,80 г.

Состав оболочки: поливиниловый спирт — 6,00 мг; макрогол-4000 — 3,00 мг; титана диоксид — 2,40 мг; тальк — 0,60 мг.

1 таблетка 200 мг содержит:

Действующее вещество: топирамат — 200,00 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол — 275,20 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) — 144,00 мг; крахмал прежелатинизированный — 64,80 мг; кроскармеллоза натрия — 21,60 мг; магния стеарат — 10,80 мг; кремния диоксид коллоидный — 3,60 мг.

Состав оболочки: поливиниловый спирт — 12,00 мг; макрогол-4000 — 6,00 мг; титана диоксид — 4,80 мг; тальк — 1,20 мг.

Дозировка 25 мг, 50 мг и 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой почти белого цвета. На разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 200 мг: капсуловидные двояковыпуклые таблетки с риской, покрытые плёночной оболочкой почти белого цвета. На разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии:

у взрослых и детей старше 3-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии:

у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• детский возраст до 3-х лет (для данной лекарственной формы);
• как средство профилактики приступов мигрени в период беременности, а также у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих надёжные методы контрацепции;
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• Почечная и печёночная недостаточность;
• нефроуролитиаз (в том числе в прошлом и в семейном анамнезе); гиперкальциурия.

Топирамат проявлял тератогенные свойства у мышей, крыс, кроликов. У крыс топирамат проникал через плацентарный барьер. Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данные учёта беременностей свидетельствуют, что у младенцев, подвергшихся воздействию топирамата внутриутробно в течение Ⅰ триместра беременности, имеется повышенный риск развития врождённых пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных органов и систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии. Данные одного из реестров беременностей показали, что при монотерапии топираматом частота возникновения значительных врождённых пороков развития увеличивается примерно в 3  раза по сравнению с группой сравнения, не принимавшей противоэпилептические препараты. Кроме того, показано, что риск развития тератогенных эффектов, ассоциированных с приёмом противоэпилептических препаратов, выше в случае применения комбинированной терапии, чем в случае применения монотерапии. Риск наблюдался при приёме всех доз и сообщалось, что эффекты зависят от дозы. У женщин, получавших топирамат, у которых был ребёнок с врождённым пороком развития, по-видимому, существует повышенный риск развития мальформации при последующих беременностях при приёме топирамата. Существует повышенный риск преждевременных родов и преждевременного родоразрешения, связанных с использованием противоэпилептических препаратов, включая топирамат. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учёта беременностей при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Один из регистров беременностей показал увеличение относительного числа младенцев, недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ; определяется как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу), среди младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно. НГВ наблюдается при применении любых доз, с дозозависимым эффектом. Распространённость НГВ была среди женщин, получавших более высокие дозы топирамата во время беременности. Кроме того, распространённость НГВ среди женщин, которые продолжали применение топирамата в поздних сроках беременности, больше по сравнению с женщинами, которые прекратили его приём до третьего триместра. Долгосрочные последствия НГВ не определены. Причина уменьшения массы тела при рождении и НГВ не установлена. Во время терапии топираматом женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции.

Применение топирамата при беременности у женщин с неконтролируемой эпилепсией оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода. Применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих надёжные методы контрацепции. При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приёма этого препарата, её следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. Сообщалось о диарее и сонливости у грудных детей, чьи матери получают лечение топираматом. Поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращении приёма препарата, с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и важности приёма лекарственного средства для матери.

При исследовании у животных не было обнаружено влияния топирамата на фертильность. Эффект топирамата в отношении фертильности у людей не установлен.

Внутрь, проглатывая таблетку целиком, не разжёвывая, независимо от приёма пищи. Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых пациентов рекомендуется начинать лечение с приёма низких доз препарата с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы.

Парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто

Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами у взрослых пациентов

Минимальная эффективная доза составляет 200 мг в день. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приёма. Некоторым пациентам может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной — 1600 мг. Рекомендуется начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Подбор дозы начинают с 25–50 мг, принимая их на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 25–50 (100) мг и принимать её в два приёма. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приёме препарата 1 раз в сутки. Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Топирамат не обязательно контролировать его концентрацию в плазме. Данные рекомендации по дозе применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболеваний почек (см. раздел «Особые указания»).

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 3 лет

Рекомендуемая суммарная суточная доза препарата Топирамат в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приёма. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), принимая их на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 1–3 мг/кг в день и принимать её в два приёма до достижения оптимального клинического эффекта. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Эпилепсия (в том числе впервые диагностированная)

Монотерапия: общие положения

При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующие противосудорожные препараты по соображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозы постепенно, уменьшая дозу сопутствующих противоэпилептических препаратов на одну треть каждые 2 недели.

При отмене препаратов, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, будут возрастать концентрации топирамата в крови. В таких ситуациях, при наличии клинических показаний, дозу препарата Топирамат можно снизить.

Монотерапия: взрослые

В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на 25 мг или 50 мг (суточную дозу делят на два приёма). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг в сутки, а максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в сутки. Данные рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, без заболеваний почек.

Монотерапия: дети

Детям в возрасте старше 3 лет в первую неделю лечения следует давать топирамат в дозе 0,5–1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приёма). Если ребёнок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость её повышения должны определяться клиническим результатом. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 3 лет составляет 100–400 мг/сутки. Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг в сутки.

Мигрень

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг и принимается в 2 приёма. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг/сут. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы между увеличениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациентам с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью может понадобиться снижение дозы. Рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной и поддерживающей дозы.

Гемодиализ

Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни проведения гемодиализа следует вводить дополнительную дозу препарата, равную примерно половине суточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на две дозы, принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования, используемого при проведении гемодиализа.

Печёночная недостаточность

Пациентам с печёночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Нежелательные реакции приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5% и превышала таковую в группе плацебо по крайней мере для одного из показателей в ходе контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия, понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушения координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечёткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и понижение массы тела.

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия; редко — нейтропения*.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — аллергический отёк*, отёк конъюнктивы*.

Нарушения со стороны метаболизма и питания: часто — анорексия, понижение аппетита; нечасто — метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия; редко — гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия, гипераммониемическая энцефалопатия.

Нарушения психики: очень часто — депрессия; часто — замедленное мышление, бессонница, нарушения экспрессивной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивные реакции, нарушения настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения; нечасто — суицидальные мысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, возбуждённое состояние, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические атаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощение эмоций, патологическое мышление, аноргазмия, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, ранние пробуждения по утрам, панические реакции, приподнятое настроение; редко — чувство безысходности*, мания, паническое расстройство, гипомания.

Нарушения со стороны центральной нервной системы: очень часто — сонливость, головокружение, парестезии; часто — нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто — угнетение сознания, тонико-клонические припадки по типу grand mat, нарушение поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперреактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря чувствительности, паросмия, церебральный синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочное состояние, дистония, ощущение «мурашек» по телу; редко — апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, эссенциальный тремор, аносмия, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — диплопия, нечёткость зрения, нарушение зрения; нечасто — уменьшение остроты зрения, скотома, миопия*, странные ощущения в глазах*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко — преходящая слепота, односторонняя слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного пространственного восприятия, мерцательная скотома, отёк век*, ночная слепота, амблиопия; частота неизвестна — закрытоугольная глаукома*, нарушения подвижности глаза*, макулопатия*.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: часто — боль в ухе, звон в ушах, вертиго; нечасто — глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ухе, нарушение слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудистой системы: нечасто — гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, «горячие» приливы; редко — феномен Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, кашель*, ринорея, заложенность носа, носовое кровотечение; нечасто — дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, запор, боль в эпигастральной области, диспепсия, сухость во рту, боль в животе, гастрит, дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовой полости, дискомфорт в животе; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, снижение чувствительности в ротовой полости, кровоточивость дёсен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота, гиперсаливация, глоссодиния, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит, печёночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, алопеция, зуд; нечасто — ангидроз, нарушение чувствительности в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, припухлость лица; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона*, полиморфная эритема*, изменение запаха кожи, параорбитальный отёк*, локализованная крапивница; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно- мышечная боль в грудной клетке; нечасто — боли в боку, припухлость суставов*, скованность мышц, усталость в мышцах; редко — дискомфорт в конечностях*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто — обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи при напряжении, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко — обострение мочекаменной болезни (камни в уретре), почечно-канальцевый ацидоз*; очень редко — нефрокальциноз*.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто — усталость; часто — повышенная температура тела, астения, раздражительность, нарушения походки, плохое самочувствие; нечасто — гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром*, медлительность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение беспокойства; редко — отёк лица.

Изменения лабораторных показателей: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение массы тела*; нечасто — кристаллурия. аномальный результат теста «тандемной походки», лейкопения, повышение активности «печёночных» ферментов в сыворотке крови; редко — уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Нарушение социального функционирования: нечасто — нарушение способности к обучению.

* — нежелательная реакция зарегистрирована в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений. Частота рассчитана на основании данных клинических исследований.

Особые группы:

Дети:

Ниже приведён список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, поведенческие нарушения, агрессивные реакции, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, плохое самочувствие, нарушения походки.

Ниже приведён список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение способности к обучению.

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации движений, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжёлыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Известен случай передозировки, когда пациент принял дозу топирамата от 96 до 110 г, что привело к коме, продолжавшейся 20–24 часа. Спустя 3–4 дня симптомы передозировки разрешились.

Лечение: в случае передозировки приём препарата Топирамат следует прекратить, назначив симптоматическую поддерживающую терапию до тех пор, пока клиническая токсичность не будет снижена или устранена. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объёма потребляемой жидкости.

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП) Одновременный приём топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их C_ss в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на C_ss последнего при дозах топирамата 100–400 мг/сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) C_ss топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент системы цитохрома Р450 (изофермент CYP2C19), в связи с чем может взаимодействовать с его субстратом (диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменение дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы препарата. Результаты этих взаимодействий суммированы в нижеприведённой таблице.

↔ — отсутствие эффекта;

** — повышение концентрации у единичных пациентов;

↓- снижение концентрации в плазме;

НИ — не исследовалась;

ПЭП — противоэпилептический препарат.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин. В исследовании с использованием однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приёме топирамата уменьшалась на 12 %. Клиническая значимость этого наблюдения неясна. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС. В рамках клинических исследований последствия одновременного приёма топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Зверобой продырявленный. При совместном приёме топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.

Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50–800 мг в день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг в день — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200–800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления «прорывных» кровотечений должен учитываться у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Пациенткам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии «прорывных» кровотечений.

Литий. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18 % при одновременном приёме топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26 %. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия при однократном и многократном приёме топирамата здоровыми добровольцами и больными с биполярным расстройством дали одинаковые результаты. При одновременном приёме топирамата в дозах 100, 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг/сут, снижается, соответственно, на 16 и 33 %. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном применении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов). Результаты исследований показали, что при одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение C_max топирамата на 27 % и AUC топирамата на 29 %. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекцию дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом. Клинические исследования показали уменьшение в сыворотке крови калия после приёма топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более значительным при совместном приёме гидрохлоротиазида с топираматом.

Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приёме топирамата и метформина происходит увеличение C_max и AUC метформина на 18 % и на 25 % соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20 %. Топирамат никак не влиял на TC_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата неясна. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояние пациентов для оценки течения сахарного диабета.

Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15 % без изменения C_max препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение C_max и AUC на 13 % и на 16 % соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C_max и AUC на 60 %. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При одновременном применении пациентами топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать состояние пациентов для оценки течения сахарного диабета.

Глибенкламид. Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у больных сахарным диабетом типа 2. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25 %. Также была снижена системная экспозиция — 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно, на 13 % и 15 %). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты. Одновременное применение топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без неё. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов (см. раздел «Особые указания» и «Побочное действие»). Эта неблагоприятная реакция не вызвана фармакокинетическим взаимодействием. При совместном приёме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приёма вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Антикоагулянтные средства, антагонисты витамина K Одновременное применение с антикоагулянтными средствами, антагонистами витамина K может приводить к уменьшению МНО (Международного нормализованного отношения). Во время терапии топираматом рекомендуется чаще проводить коагуляционные тесты.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведён ряд клинических исследований. Результаты этих взаимодействий суммированы в нижеприведённой таблице.

¹ — выражена в % от значений максимальной концентрации в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔ — отсутствие изменений максимальной концентрации (С_mах) в плазме крови и AUC (<15 % от исходных данных);

² — при многократном приёме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14 %, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

Вне зависимости от наличия в анамнезе конвульсивных припадков и эпилепсии, противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях дозы уменьшали на 50–100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии и на 25–50 мг у взрослых, получающих 100 мг топирамата в сутки для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2–8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топирамат, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента. Как и в случае применения других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов, принимающих топирамат, наблюдается повышение частоты припадков или новые типы припадков. Данное явление может являться последствием передозировки, снижения концентрации совместно применяемых противоэпилептических препаратов, прогрессирования заболевания или парадоксального эффекта. Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста.

У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней у пациентов с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е. степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у пациентов с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Олигогидроз

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза (уменьшенное потоотделение) и ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В этой связи, при терапии топираматом, очень важно адекватное повышение объёма потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройства настроения/депрессия

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные попытки

При применении противоэпилептических препаратов, включая топирамат, увеличивается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний.

Мета-анализ показал увеличение рисков появления суицидальных явлений на 0,43 % на фоне приёма противоэпилептических средств по сравнению с 0,24 % пациентов, получавших плацебо.

В двойных слепых клинических исследованиях частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5 % у пациентов, получавших топирамат (у 46 человек из 8652), что примерно в 3 раза выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,2 %; у 8 человек из 4045). Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании биполярного расстройства у пациента, получавшего топирамат.

Таким образом, необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение.

Необходимо рекомендовать пациентам (и, при необходимости, лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или суицидального поведения.

Тяжёлые кожные реакции

У пациентов, принимавших топирамат, были зарегистрированы тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)) (см. раздел «Побочное действие»). Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов, одновременно принимавших другие лекарственные препараты, связь которых с развитием ССД и ТЭН известна. Несколько случаев были зарегистрированы у пациентов, получавших топирамат в качестве монотерапии. Рекомендуется информировать пациентов о возможных симптомах тяжёлых кожных реакций. При подозрении на развитие ССД или ТЭН приём препарата Топирамат должен быть прекращён.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке или боку. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объёма потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются: нефролитиаз в анамнезе (в том числе в семейном), гиперкальциурия (см. раздел «Особые указания» — Метаболический ацидоз). Ни один из этих факторов не определяет формирование камней на фоне приёма топирамата. Повысить риск возникновения нефролитиаза может сопутствующая терапия другими препаратами, которые способствуют его развитию.

Нарушение функции почек

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топирамат пациентам с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперёд с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, прекращают приём препарата, как только лечащий врач сочтёт это возможным, и принимают соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьёзным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Дефекты поля зрения

Дефекты поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер, и дефекты поля зрения исчезали после отмены терапии. При возникновении проблем со зрением во время приёма топирамата, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации гидрокарбонатов происходит в начале приёма препарата, хотя данный эффект может проявляться в любом периоде лечения топираматом. Степень снижения концентрации обычно слабая или умеренная (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в сутки и около 6 мг/кг в сутки — при применении в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжёлые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, приём некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонат- снижающий эффект топирамата.

Хронический, нелеченный метаболический ацидоз может увеличить риск нефролитиаза или нефрокальциноза (см. раздел «Особые указания» — Нефролитиаз).

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и взрослых.

В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. В случае появления симптомов метаболического ацидоза (например, глубокое куссмаулевское дыхание, диспноэ, анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, тахикардия или аритмия) рекомендуется проведение определения концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить приём топирамата.

Нарушение когнитивных функций

Нарушение когнитивных функций при эпилепсии имеет многофакторную природу и может быть вызвано первопричиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептической терапией. У взрослых пациентов, принимающих топирамат, отмечались случаи нарушения когнитивных функций, требовавшие снижения дозы или прекращения терапии. Данные по влиянию топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, и его эффекты требуют дальнейшего изучения.

Гипераммониемия и энцефалопатия

При применении топирамата отмечалось развитие гипераммониемии с энцефалопатией или без неё (см. раздел «Побочное действие»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата является дозозависимым. Гипераммониемия более часто отмечается при одновременном применении топирамата и вальпроевой кислоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Клиническими симптомами гипераммониемической энцефалопатии часто являются резкое нарушение сознания и/или когнитивной функции и летаргия. В большинстве случаев гипераммониемическая энцефалопатия регрессирует при отмене терапии. У пациентов с развившейся летаргией или изменениями ментального статуса неясного генеза, получающих топирамат в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии, рекомендовано принимать во внимание возможность гипераммониемической энцефалопатии и определить уровень аммиака в крови.

Женщины детородного возраста

Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Существует повышенный риск преждевременных родов и преждевременного родоразрешения, связанных с использованием противоэпилептических препаратов, включая топирамат. Во время терапии топираматом женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции. При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приёма этого препарата, её следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Усиленное питание

Если пациент теряет массу тела при лечении топираматом, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушение зрения. Эти неблагоприятные явления могут представлять опасность для пациентов, управляющих автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция пациента на препарат. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 25 мг, 50 мг, 100 мг и 200 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Озон, ООО, Российская Федерация