Топирамат Сандоз®

Topiramate Sandoz

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 25 мг, содержит:

действующее вещество: топирамат — 25,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 18,712 мг; микрокристаллическая целлюлоза — 5,00 мг; крахмал прежелатинизированный — 7,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия, тип A — 3,187 мг; магния стеарат — 0,60 мг;

состав оболочки: опадрай белый 13В58802 — 1,80 мг (гипромеллозы 6 СР 59,75 % (1,0755 мг), титана диоксид 31,25 % (0,5625 мг), макрогол 8,00 % (0,144 мг); полисорбат 80 1,00 % (0,018 мг).

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 50 мг, содержит:

действующее вещество: топирамат — 50,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 37,425 мг; микрокристаллическая целлюлоза — 10,00 мг; крахмал прежелатинизированный — 15,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия, тип А — 6,375 мг; магния стеарат — 1,20 мг,

состав оболочки: опадрай жёлтый 13В52425 — 3,60 мг,(гипромеллозы 6 СР 59,75 % (2,151 мг), титана диоксид 25,92 % (0,93312 мг), макрогол 8,00 % (0,288 мг); железа оксид жёлтый 5,33 % (0,19188 мг), полисорбат 80 1,00 % (0,036 мг).

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 100 мг, содержит:

действующее вещество: топирамат — 100,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 74,85 мг; микрокристаллическая целлюлоза — 20,00 мг; крахмал прежелатинизированный — 30,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия, тип А — 12,75 мг; магния стеарат — 2,40 мг;

состав оболочки: опадрай белый 13В58802 — 7,20 мг (гипромеллозы 6 СР 59,75 % (4,302 мг), титана диоксид 31,2 % (2,25 мг), макрогол 8,00 % (0,576 мг); полисорбат 80 1,00 % (0,072 мг).

Описание

Таблетки 25 мг: круглые, плоскоцилиндрической формы таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого цвета.

Таблетки 50 мг: круглые, плоскоцилиндрической формы таблетки, покрытые плёночной оболочкой, жёлтого цвета.

Таблетки 100 мг: круглые, плоскоцилиндрической формы таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещённых моносахаридов.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов.

Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду, известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика

Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность составляет 81 %. Приём пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата.

С белками плазмы крови связывается 13–17 % топирамата. После однократного приёма в дозе до 1 200 мг средний объём распределения составляет 0,55-0,80 л/кг. Величина объёма распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

После приёма внутрь метаболизируется около 20 % от принятой дозы. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов.

Основным путём выведения неизменного топирамата (70 %) и его метаболитов являются почки. После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20–30 мл/мин.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остаётся постоянным, а площадь под кривой "концентрация — время" (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

У пациентов с нормальной функцией почек устойчивая концентрация топирамата в плазме крови достигается на 4–8 день. Величина максимальной концентрации (Сmах) после многократного перорального приёма 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приёма доз по 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения (T½) топирамата из плазмы крови в среднем составил 21 ч.

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек требуется больше времени для достижения равновесной концентрации топирамата в крови. Пациентам со средней или тяжёлой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путём гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже количества, требующегося для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого падения концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа, может потребоваться назначение дополнительной дозы топирамата.

При коррекции дозы следует принимать во внимание:

  • продолжительность гемодиализа;
  • величину клиренса используемой системы гемодиализа;
  • эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26 % у пациентов с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени. Поэтому пациентам с печёночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путём гемодиализа.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетические параметры топирамата у детей, как и у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а стационарные концентрации в плазме крови возрастают пропорционально повышению дозы.

У детей клиренс топирамата повышен, а его T½ более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчёте на 1 кг массы тела, концентрация топирамата в плазме у детей может быть ниже, чем у взрослых.

У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печёночные ферменты, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме крови.

Показания

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 3 лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение препарата Топирамат Сандоз® для лечения острых приступов мигрени не изучено.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
  • детский возраст до 3 лет;
  • профилактика приступов мигрени в период беременности, а также у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих надёжные методы контрацепции;
  • непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

  • Почечная/печёночная недостаточность;
  • нефроуролитиаз (в том числе в прошлом и в семейном анамнезе);
  • гиперкальциурия.

Применение при беременности и лактации

Беременность

У мышей, крыс и кроликов топирамат является тератогеном. Проникает через плацентарный барьер у крыс.

Согласно данным о беременных из реестра Великобритании и Североамериканского реестра противоэпилептических препаратов у младенцев, матери которых получали монотерапию топираматом в I триместре беременности, был повышен риск врожденных пороков развития (например, дефекты лицевого черепа, такие как расщелина верхней губы и нёба, гипоспадия и аномалии различных систем органов).

Согласно тому же реестру, при применении во время беременности топирамата в качестве монотерапии частота тяжёлых врождённых пороков развития у младенцев была в три раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. В группе лечения топираматом по сравнению с контрольной группой наблюдалась повышенная вероятность рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Имеются данные об увеличении относительного числа младенцев, недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ, определяется как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу), среди младенцев, подвергшихся воздействию топирамата внутриутробно. Долгосрочные последствия НГВ не определены. Данные учёта беременностей и результаты других исследований говорят о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.

Во время беременности топирамат следует назначать после полного информирования пациентов об установленных рисках возникновения неконтролируемой эпилепсии при беременности и потенциальном риске для плода при применении препарата Топирамат Сандоз®.

В качестве препарата для профилактики мигрени топирамат противопоказан при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции.

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения.

Период грудного вскармливания

По данным исследований на животных топирамат экскретируется в грудное молоко. Способность проникать в грудное молоко человека не изучалась. Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить повышенную экскрецию топирамата в грудное молоко.

Ввиду того, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о временном прекращении приёма топирамата, принимая во внимание важность терапии препаратом для матери (см. раздел «Особые указания»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния топирамата на фертильность. Влияние топирамата на фертильность человека не установлено.

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от приёма пищи.

Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых пациентов рекомендуется начинать лечение с приёма низких доз препарата с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы. Таблетки не рекомендуется делить на части.

Монотерапия

При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможный эффект отмены препаратов, который влияет на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости в резкой отмене сопутствующих противосудорожных препаратов по соображениям безопасности, рекомендуется постепенная отмена с уменьшением дозы сопутствующего противоэпилептического препарата на одну треть каждые 2 недели.

При отмене препаратов, являющихся индукторами печёночных ферментов, концентрация топирамата в крови будет возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата Топирамат Сандоз® можно снизить.

Взрослые

В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата Топирамат Сандоз® перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приёма). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, допустимо меньшее увеличение дозы или увеличение интервалов между повышениями дозы. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемая начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет от 100 мг/сут, разделённая на два приёма.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 500 мг/сут в два приёма.

Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1 000 мг в сутки.

Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеванием почек.

Дети старше 6 лет

Детям в возрасте старше 6 лет в первую неделю лечения следует давать топирамат в дозе 0,5–1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приёма).

Если ребёнок не переносит режим повышения дозы, допустимо меньшее увеличение дозы или более длительные интервалы между повышениями дозы. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 6 лет составляет 3–6 мг/кг в сутки. Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг в сутки.

Комбинированная противосудорожная терапия

Взрослые

Рекомендуется начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Подбор дозы начинают с 25–50 мг, принимая их на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 25–50 мг и принимать её в два приёма. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг в день. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 до 400 мг и принимается в два приёма.

Некоторым пациентам может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной — 1 600 мг. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приёме препарата 1 раз в сутки.

Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Топирамат Сандоз® не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.

Данные рекомендации по дозировке применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболевания почек (см. раздел «Особые указания»).

Дети старше 2 лет

Рекомендуемая суммарная суточная доза препарата Топирамат Сандоз® в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приёма.

Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), принимая препарат на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 1–3 мг/кг и принимать её в два/приёма. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Мигрень

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг в 2 приёма.

В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата Топирамат Сандоз® перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличивать интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки.

Особые группы пациентов

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью. Для достижения равновесного состояния при применении каждой дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться больше времени. Топирамат выводится из плазмы при гемодиализе, поэтому в дни его проведения следует назначать дополнительную дозу препарата, равную половине суточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на два приёма — до и после процедуры гемодиализа.

У пациентов с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за снижения клиренса препарата.

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется.

Побочные эффекты

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000) и очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна — частоту невозможно оценить по имеющимся данным.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5 % и превышала таковую в группе плацебо по крайней мере для одного из показаний в ходе контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия, понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушения свободной речи, бессонница, нарушения координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечёткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и понижение массы тела.

Инфекции и инвазии

очень часто: назофарингит1.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: анемия;

нечасто: лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия;

редко: нейтропения1.

Нарушения со стороны иммунной системы

часто: гиперчувствительность;

частота неизвестна: аллергический отек1, отёк конъюнктивы1.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

часто: анорексия, понижение аппетита;

нечасто: метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия;

редко: гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия, гипераммониемическая энцефалопатия.

Нарушения психики

очень часто: депрессия;

часто: замедленное мышление, бессонница, нарушение свободной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивные реакции, нарушения настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения;

нечасто: суицидальные мысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, возбужденное состояние, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические атаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощение эмоций, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, ранние пробуждения по утрам, панические реакции, приподнятое настроение;

редко: мания, паническое расстройство, чувство безысходности1, гипомания.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: парестезия, сонливость, головокружение;

часто: нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация;

нечасто: угнетение сознания, тонико-клонические припадки по типу "grand mal", нарушение поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря чувствительности, паросмия, церебральный синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочное состояние, дистония, ощущение “мурашек” по телу;

редко: апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакций на раздражители.

Нарушения со стороны органа зрения

часто: нечёткость зрения, диплопия, нарушения зрения;

нечасто: уменьшение остроты зрения, скотома, миопия1, странные ощущения в глазах1, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия;

редко: односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного пространственного восприятия, мерцательная скотома, отёк век1, ночная слепота, амблиопия;

частота неизвестна: закрытоугольная глаукома1, макулопатия1, нарушение подвижности глаза1.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

часто: вертиго, звон в ушах, боль в ухе;

нечасто: глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ухе, нарушение слуха.

Нарушения со стороны сердца

нечасто: брадикардия, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов

нечасто: гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, горячие приливы;

редко: феномен Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель1;

нечасто: одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа, дисфония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, диарея;

часто: рвота, запор, боль в эпигастральной области, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, дискомфорт в животе;

нечасто: панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, снижение чувствительности в ротовой полости, кровоточивость дёсен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота, гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

редко: гепатит, печёночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: алопеция, сыпь, зуд;

нечасто: ангидроз, нарушение чувствительности в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, припухлость лица;

редко: синдром Стивенса-Джонсона1, полиморфная эритема1, изменения запаха кожи, параорбитальный отек1, локализованная крапивница;

частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз1.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в грудной клетке;

нечасто: припухлость суставов1, скованность мышц, боли в боку, усталость в мышцах;

редко: дискомфорт в конечностях1.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия;

нечасто: обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи при напряжении, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек;

редко: обострение мочекаменной болезни (камни в уретре), почечноканальцевый ацидоз1.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

нечасто: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: усталость;

часто: повышенная температура тела, астения, раздражительность, нарушение походки, плохое самочувствие, беспокойство;

нечасто: гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром1, медлительность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение беспокойства;

редко: отёк лица, кальциноз.

Лабораторные и инструментальные данные

очень часто: снижение массы тела; часто: увеличение массы тела1;

нечасто: кристаллурия, аномальный результат теста "тандем-походка", лейкопения, повышение активности «печёночных» ферментов в сыворотке крови;

редко: уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Социальные обстоятельства

нечасто: нарушение способности к обучению.

1 нежелательная реакция зарегистрирована в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений. Частота рассчитана на основании данных клинических исследований.

Особые группы

Дети

Ниже приведен список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусная брадикардия, плохое самочувствие, нарушение походки.

Ниже приведён список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение способности к обучению.

Передозировка

Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжёлыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. В исследованиях in vivo было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объёма потребляемой жидкости.

Взаимодействие

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный приём топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

Возможно, это связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P450 (изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме крови.

Результаты исследования фармакокинетического взаимодействия у пациентов с эпилепсией показывают, что добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100–400 мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сутки) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, метаболизируемыми этим изоферментом (например, диазепам, имипрамин, моклобемид, прогуанил, омепразол).

Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топирамат Сандоз® может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и, следовательно, не требует изменения дозы топирамата.

Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице:

Добавляемый ПЭП

Концентрация ПЭП

Концентрация топирамата

Фенитоин

↔**

↓48 %

Карбамазепин

↓40 %

Вальпроевая кислота

Ламотриджин

Фенобарбитал

Не исследовалось

Примидон

Не исследовалось

↔отсутствие эффекта

** повышение концентрации у единичных пациентов

↓снижение концентрации в плазме крови

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы площадь под кривой "концентрация — время" (AUC) дигоксина в плазме крови при одновременном приёме топирамата уменьшалась на 12 %. Клиническая значимость этого наблюдения не установлена. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС): не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Зверобой продырявленный: при одновременном приёме топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме крови может снижаться и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться.

Клинических исследований взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.

Пероральные контрацептивы: в исследовании фармакокинетического взаимодействия, проводившемся среди здоровых добровольцев, одновременно принимавших комбинированный оральный контрацептив, содержащий 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ), применение топирамата в дозах 50-200 мг/сут при отсутствии других препаратов не ассоциировалось со статистически значимыми изменениями AUC каждого из компонентов перорального контрацептива.

В другом исследовании экспозиция ЭЭ статистически значимо снижалась при применении доз топирамата 200 мг/сут, 400 мг/сут и 800 мг/сут (на 18 %, 21 % и 30 % соответственно), когда топирамат применялся в качестве средства дополнительного лечения у пациенток, получавших вальпроевую кислоту. В обоих исследованиях топирамат (50–200 мг/сут у здоровых добровольцев и 200–800 мг/сут у пациенток с эпилепсией) существенно не влиял на экспозицию норэтиндрона. Хотя отмечалось дозозависимое снижение экспозиции ЭЭ при применении доз топирамата 200–800 мг/сут (у пациенток с эпилепсией), существенных дозозависимых изменений экспозиции ЭЭ при применении доз 50–200 мг/сут не отмечалось (у здоровых добровольцев). Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Возможность снижения контрацептивной эффективности и повышения частоты встречаемости прорывных кровотечений следует учитывать у пациенток, одновременно получающих комбинированные оральные контрацептивы и топирамат.

Пациенток, получающих контрацептивы, содержащие эстрогены, следует спрашивать о любых изменениях характера кровотечений.

Контрацептивная эффективность может снизиться даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Препараты лития: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18 % при одновременном приёме топирамата в дозе 200 мг/сут.

У пациентов с биполярным аффективным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах топирамата (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26 %. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведённые с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с биполярным аффективным расстройством, дали одинаковые результаты.

При одновременном применении топирамата в дозах 250 мг/сут или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг/сут, снижается на 16 % и 33 % соответственно. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Когда топирамат добавлялся к лечению рисперидоном (1–6 мг/сут), о нежелательных реакциях сообщалось чаще, чем до добавления топирамата (250–400 мг/сут) (90 % и 54 % соответственно). Наиболее частыми нежелательными реакциями после добавления топирамата к рисперидону были: сонливость (27 % и 12 %), парестезия (22 % и 0 %) и тошнота (18 % и 9 % соответственно).

Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч).

Результаты исследований показали, что при одновременном применении топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Сmах топирамата на 27 % и AUC топирамата на 29 %. Клиническая значимость этих исследований неизвестна.

Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом. Результаты клинических лабораторных исследований указывают на снижение уровня калия плазмы крови после введения топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более выраженным, когда гидрохлоротиазид и топирамат применялись в комбинации.

Метформин: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приёме топирамата и метформина происходит увеличение средних показателей Сmаx и AUC0-12 метформина на 18 % и 25 % соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижается на 20 %.

Топирамат не оказывает влияния на Тmаx метформина. Клиренс топирамата при совместном назначении с метформином снижается, степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна.

В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояние пациента для оценки течения сахарного диабета.

Пиоглитазон: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15 % без изменения Сmах препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение Сmах и AUC на 13 % и 16 % соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение Сmах и AUC на 60 %. Клиническая значимость этих данных не выяснена.

При совместном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать состояние пациента для оценки течения сахарного диабета.

Глибенкламид: было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25 %. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида (на 13 % и 15 % соответственно).

Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

При назначении топирамата пациентам, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида пациентам, получающим топирамат) следует тщательно контролировать состояние пациента для оценки течения сахарного диабета.

Препараты, предрасполагающие к нефролитиазу: одновременное применение топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без неё. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Данное неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

При одновременном приёме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °C) в сочетании с гипераммониемией или без неё. Данное явление может возникать как после начала совместного приёма вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия:

Для оценки потенциала лекарственного взаимодействия между топираматом и другими препаратами проводились клинические исследования.

Изменения Сmах или AUC в результате взаимодействий представлены ниже. Во второй колонке (концентрация добавляемого лекарственного средства) указано, как влияет добавление топирамата на концентрацию сопутствующего лекарственного препарата, указанного в первой колонке. В третьей колонке (концентрация топирамата) описано, как одновременное введение лекарственного препарата, указанного в первой колонке, влияет на концентрацию топирамата.

Результаты взаимодействий суммированы в следующей таблице:

Добавляемое лекарственное средство

Концентрация добавляемого лекарственного средстваа

Концентрация топираматаа

Амитриптилин

Увеличение Сmax и AUC метаболита нортриптилина на 20 %

Не исследовалось

Дигидроэрготамин (перорально и подкожно)

Галоперидол

Увеличение AUC метаболита на 31 %

Не исследовалось

Пропранолол

Увеличение Сmax для 4 — гидроксипропранолола на 17 % (топирамат 50 мг)

Увеличение Сmax на 9 % и 16 %, увеличение AUC на 9 % и 17 % соответственно (для пропранолола 40 мг и 80 мг каждые 12 ч)

Суматриптан (перорально и подкожно)

Не исследовалось

Пизотифен

Дилтиазем

Уменьшение AUC дилтиазема на 25 %, уменьшение AUC дезацетилдилтиазема на 18 % и ↔для N-деметилдилтиазема

Увеличение AUC на 20 %

Венлафаксин

Флунаризин

Увеличение AUC на 16 % (50 мг каждые 12 ч)b

↔отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (<15 % от исходных данных).

а выражена в % от значений Сmax в плазме крови и AUC при монотерапии.

b при многократном приёме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14 %, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

Особые указания

Противоэпилептические препараты, включая Топирамат Сандоз®, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков.

В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50–100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии и на 25–50 мг у взрослых, получающих 100 мг топирамата в сутки для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях препарат Топирамат Сандоз® постепенно отменяли в течение 2–8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и в случае применения других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов, принимающих топирамат, наблюдается повышение частоты припадков или новые типы припадков. Данное явление может являться последствием передозировки, снижения концентрации совместно применяемых противоэпилептических препаратов, прогрессирования заболевания или парадоксального эффекта.

Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста.

У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней у пациентов с нормальной функцией почек. Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (то есть степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов). Необходимо учитывать то, что у пациентов с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза (уменьшенное потоотделение) и ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В этой связи при терапии топираматом очень важно адекватное повышение объёма потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под действием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройства настроения/депрессия

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные попытки

При применении противоэпилептических препаратов, включая Топирамат Сандоз®, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любому из показаний. Механизм этого риска неизвестен.

В двойных слепых клинических исследованиях частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5 % у пациентов, получающих топирамат (у 46 человек из 8 652), что примерно в 3 раза выше, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,2 %; 8 пациентов из 4 045). Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании биполярного расстройства у пациента, получавшего топирамат.

Необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение.

Необходимо рекомендовать пациентам (и, при необходимости, лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке, боль в боку. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объёма потребляемой жидкости.

Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в том числе в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопатия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы.

Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей.

При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приёма топирамата, как только лечащий врач сочтёт это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьёзным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При назначении топирамата пациентам с болезнями глаз в анамнезе необходимо оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Дефекты поля зрения

Дефекты поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер, и дефекты поля зрения исчезали после отмены терапии топираматом. При возникновении проблем со зрением во время приёма топирамата следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов происходит в начале приёма препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Уровень снижения концентрации обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при использовании у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике), в редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л.

Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжёлые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, приём некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонат-снижающий эффект топирамата.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови.

При наличии симптомов метаболического ацидоза (таких как глубокое дыхание Куссмауля, диспноэ, анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, тахикардия или аритмия), рекомендуется определить концентрацию гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.

Нарушение когнитивных функций

Нарушение когнитивных функций при эпилепсии имеет многофакторную природу и может быть вызвано первопричиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептической терапией. У взрослых пациентов, принимающих топирамат, отмечались случаи нарушения когнитивных функций, требовавшие снижения дозы или прекращения терапии. Данные по влиянию топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, и его эффекты требуют дальнейшего изучения.

Гипераммониемия и энцефалопатия

При применении топирамата отмечалось развитие гипераммониемии с энцефалопатией или без неё (см. раздел «Побочное действие»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата является дозозависимым. Гипераммониемия более часто отмечается при одновременном применении топирамата и вальпроевой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Клиническими симптомами гипераммониемической энцефалопатии являются резкое нарушение сознания и/или когнитивной функции и летаргия. В большинстве случаев гипераммониемическая энцефалопатия регрессирует при отмене терапии.

У пациентов с развившейся летаргией или изменениями ментального статуса неясного генеза, получающих топирамат в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии, рекомендовано принимать во внимание возможность развития гипераммониемической энцефалопатии и определить уровень аммиака в плазме крови.

Усиленное питание

Если пациент теряет массу тела при лечении топираматом, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Топирамат Сандоз® действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Препарат также может вызывать нарушение зрения. Эти неблагоприятные явления могут представлять опасность для больных, управляющих автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция пациента на препарат.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 25 мг, 50 мг и 100 мг.

Хранение

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Топирамат Сандоз: