Флуконазол
FluconazoleРегистрационный номер
Торговое наименование
Флуконазол
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
капсулы
Состав
Действующее вещество: флуконазол 50 мг и 150 мг
Вспомогательные вещества: Кремния диоксид коллоидный 0,3 мг и 0,9 мг, магния стеарат 1,2 мг и 3,6 мг, тальк 3,3 мг и 9,9 мг, повидон К-30 3,6 мг и 10,8 мг, крахмал кукурузный 12,1 мг и 36,3 мг, лактоза моногидрат 49,5 мг и 148,5 мг.
Состав желатиновой капсулы: желатин 51,0 мг и 80,4 мг, вода очищенная 8,9 мг и 13,8 мг, титана диоксид 1,1 мг и 1,8 мг.
Описание
Капсулы 50 мг: Капсулы № 2. Корпус капсулы белого цвета, крышечка капсулы белого цвета.
Капсулы 150 мг: Капсулы № 0. Корпус капсулы белого цвета, крышечка капсулы белого цвета.
Содержимое капсул — смесь гранул и порошка белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает её рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека
(в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью. Активен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в том числе при иммунодепрессии).
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность — 90 %.
Время достижения максимальной концентрации (Cmax) после приёма внутрь, натощак 150 мг — 0.5-1.5 ч. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.
Равновесная концентрация достигается к 4–5 дню приёма. Связь с белками -11-12 %. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приёма внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 80 % от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и в роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные.
После приёма внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое дермы — 23.4 мкг/г, а через неделю после приёма второй дозы — 7.1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю — 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г — в поражённых ногтях.
Период полувыведения (T½) — 30 ч. Выводится преимущественно почками (80 % — в неизменённом виде, 11 % — в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК).
Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между T½ и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%.
Показания
криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в том числе лёгкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в том числе у больных СПИДом, при трансплантации органов); препарат может использоваться при профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;
генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей). Лечение может проводится у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки (в том числе атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолёгочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
микозы кожи, включая микозы стоп, туловища, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;
глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз и гистоплазмоз, у больных с нормальным иммунитетом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или к другим азольным соединениям; одновременный приём терфенадина (на фоне постоянного приёма флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более), цизаприда или астемизола и других препаратов, удлиняющих интервал QT и увеличивающих риск развития тяжёлых нарушений ритма; непереносимость лактозы; дефицит лактазы; глюкозо-галактозная мальабсорбция; период лактации; детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью
Печёночная и/или почечная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный приём терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный приём лекарственных средст, вызывающих аритмии); пациенты с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, беременность.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжёлых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемый эффект для матери превышает возможный риск для плода.
Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в такой же концентрации, как в плазме, поэтому его назначение в период лактации не рекомендуется.
Способ применения и дозы
Внутрь. Суточная доза зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
Взрослым, при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтверждённой микологическим исследованием. Рекомендуемая продолжительность лечения при начальной терапии криптококового менингита составляет 10–12 недель после отрицательного результата микробиологического исследования пробы спинномозговой жидкости. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичной терапии, флуконазол назначают в дозе 200 мг в сутки в течение длительное периода времени.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях в первые сутки доза обычно составляет 400 мг, а затем — по 200 мг в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг в сутки; при тяжёлом системном кандидозе — возможно увеличение дозы до 800 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности; курс лечения достаточным однократного приёма 300-400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 2–4 недель.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев, соответственно.
При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг в сутки в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 месяцев при кокцидиоидозе и 3-17 месяцев при гистоплазмозе.
Применение у детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг в сутки. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения равновесий концентраций.
Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг в сутки в зависимостим от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении. Максимальная суточная доза для детей составляет 12 мг/кг.
Дозирование для пациентов с почечной недостаточностью
Флуконазол выводится в основном почками в неизменённом виде. При однократном его применении коррекции дозы не требуется.
Взрослым больным с нарушенной функцией почек при курсовом применении препарата следует сначала назначить «ударную дозу» от 50 мг до 400 мг. Если клиренс креатинина (КК) составляет >50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100 % рекомендуемой дозы). При КК < 50 мл/мин применяется доза, равная 50 % рекомендуемой, или обычная доза 1 раз в 2 дня. Больным, регулярно находящимся на диализе, однократная доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.
У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, изменение вкуса, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, повышение активности «печёночных» ферментов и нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфатазы (ЩФ), гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги.
Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, нейтропения. У пациентов с тяжёлыми грибковыми инфекциями могут отмечаться гематологические изменения (лейкопения и тромбоцитопения).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), мерцание/трепетание желудочков.
Аллергические реакции: кожная сыпь, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхиальная астма (чаще при непереносимости ацетилсалициловой кислоты) анафилактоидные реакции (в том числе ангионевротический отёк, отёк лица, крапавница, кожный зуд).
Прочие: нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжёлых случаях могут отмечаться судороги, галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме в 2 раза.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Однократный приём флуконазола при лечении влагалищного кандидоза не сопровождается значимыми взаимодействиями.
При применении нескольких и более высоких доз препарата одновременно с другими лекарственными средствами возможны следующие лекарственные взаимодействия:
взаимодействие флуконазола с терфенадином, цизапридом и астемизолом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, что в свою очередь может стать причиной удлинения интервала QT и привести к серьёзным нарушениям сердечного ритма, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Флуконазол ингибирует ферменты системы Р450 в печени, снижая, таким образом, метаболизм терфенадина, цизаприда и астемизола. Одновременное назначение флуконазола и этих препаратов противопоказано.
При совместном применении варфарина и флуконазола отмечается удлинение протромбинового времени. В связи с эти необходимо контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно получающих флуконазол и непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.
Флуконазол удлиняет Т1/2пероральных гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины). У больных сахарным диабетом можно одновременно назначать флуконазол и производные сульфонилмочевины, однако необходимо принимать во внимание возможный риск развития гипогликемии.
Необходимо принимать во внимание, что при повторном одновременном применении гидрохлоротиазида и флуконазола, концентрация флуконазола в плазме повышается.
Рифампицин ускоряет метаболизм флуконазола. Необходимо соответствующим образом повышать дозу флуконазола при их одновременном использовании.
У пациентов, перенёсших трансплантацию почек, флуконазол может увеличивать концентрацию циклоспорина в плазме. В связи с этим рекомендуется проведение мониторинга концентрации циклоспорина у пациентов, одновременно получающих циклоспорин и флуконазол.
Флуконазол повышает концентрацию теофиллина в плазме. В связи с этим рекомендуется проведение мониторинга концентрации теофиллина у пациентов, одновременно получающих теофиллин и флуконазол.
Флуконазол может повышать концентрацию в плазме индинавира и мидазолама. При одновременном применении этих препаратов с флуконазолом, их доза должна быть соответственно снижена.
Клинические исследования показали, что в результате замедления метаболизма зидовудина может повышаться его концентрация в плазме при одновременном применении с флуконазолом. Необходимо наблюдение за пациентами, одновременно получающими оба
эти препарата, так как в этом случае может повышаться частота побочных эффектов зидовудина.
Усиливает фармакологические эффекты рифабушна (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при сочетанном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме). Флуконазол повышает сывороточные концентрации фенитоина. При одновременном применении необходимо контролировать дозы фенитоина и соответственно корректировать их.
Повышает концентрацию такролимуса — риск нефротоксичности.
Врачам след ует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.
Особые указания
Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии. Поскольку флуконазол выводится преимущественно почками, следует соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью. При длительном лечении флуконазолом, дозирование должно осуществляться с учётом КК.
Следует соблюдать осторожность при назначении флуконазола больным с нарушенной функцией печени. Во время лечения необходимо регулярно мониторировать активность «печёночных» ферментов и проводить наблюдение за пациентом с целью выявления возможных токсических эффектов. При повышении активности «печёночных» ферментов врач должен взвесить пользу, приносимую проводимой терапией, и риск развития тяжёлого поражения печени. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо: симптомы исчезают после прекращения терапии.
Больные СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определённо связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллёзных изменений или многоформной эритемы.
Необходимо контролировать протромби новое время у пациентов, одновременно получающих флуконазол и непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.
Лечение необходимо продолжать до появления клинико-микробиологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что нарушение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с применением препарата, маловероятно.
Однако, учитывая, что препарат может вызвать головокружение и судороги, следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Капсулы 50 мг и 100 мг.
По 1 (для дозировки 150 мг) или 7 (для дозировки 50 мг) капсул в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1 контурной ячейковой упаковке помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Хранение
В сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Без рецепта
Производитель
Производство Медикаментов, ООО, Российская Федерация
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Флуконазол: