Элуксадолин

Элуксадолин — агонист μ-опиоидных рецепторов. Является также антагонистом δ-опиоидного рецептора и агонистом k-опиоидного рецептора. Аффинность связывания (Ki) элуксадолина для μ- и δ-опиоидных рецепторов составляет 1,8 нМ и 430 нМ соответственно. Аффинность связывания (Ki) элуксадолина для каппа-опиоидного рецептора человека не определена.

После перорального приёма 100 мг элуксадолина здоровыми добровольцами C_max элуксадолина составлял приблизительно 2–4 нг/мл, а AUC=12–22 нг × ч/мл. Элуксадолин имеет приблизительно линейную фармакокинетику без накопления при повторном двухдневном дозировании. Изменчивость фармакокинетических параметров элуксадолина колеблется от 51 до 98 %.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность элуксадолина не определена. Среднее значение TC_max составляло 1,5 часа (диапазон от 1 до 8 часов) в условиях приёма пищи и 2 часа (диапазон от 0,5 до 6 часов) при приёме натощак.

Приём элуксадолина с пищей с высоким содержанием жиров уменьшал C_max элуксадолина на 50 % и AUC на 60 %.

Распределение

Связывание с белками плазмы элуксадолина составляло 81 %.

Метаболизм

Метаболизм элуксадолина чётко не определён. Имеются данные о том, что может происходить глюкуронирование с образованием метаболита ацилглюкоронида.

Выведение

Средний период полувыведения (T_½) элуксадолина составлял от 3,7 часа до 6 часов. После приёма однократной пероральной дозы 300 мг [¹⁴C]-элуксадолина 82,2 % общей радиоактивности определяли в фекалиях в течение 336 часов и менее 1 % выделялось с мочой в течение 192 часов.

Лечение синдрома раздражённого кишечника с диареей у взрослых.

• Гиперчувствительность;
• обструкция желчных протоков, дисфункция сфинктера Одди;
• алкоголизм;
• панкреатит в анамнезе или заболевания поджелудочной железы, включая известную или подозреваемую обструкцию поджелудочной железы;
• тяжёлая печёночная недостаточность (Чайлд-Пью класс C)
• хронические или серьёзные запоры.

Беременность, лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения элуксадолина при беременности не проведено.

При беременности следует применять только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения элуксадолина в период грудного вскармливания не проведено.

Применение с осторожностью.

Рекомендуемая доза элуксадолина составляет 100 мг внутрь 2 раза в день с пищей.

Запор, тошнота, боль в животе, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, назофарингит, вздутие живота, метеоризм, бронхит, головокружение, сыпь, повышение АЛТ, утомляемость.

Клинически значимые взаимодействия, влияющие на элуксадолин

Ингибиторы OATP1B1

Повышение экспозиции элуксадолина при совместном применении с циклоспорином, гемфиброзилом, антиретровирусными препаратами (атазанавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, типранавир), рифампицин, элтромбопаг.

Необходимо принимать элуксадолин в дозе 75 мг два раза в день и контролировать пациентов с нарушениями умственных и физических способностей, необходимых для выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля и других побочных реакций, связанных с приёмом элуксадолина.

Сильные ингибиторы CYP

Ципрофлоксацин (CYP1A2), гемфиброзил (CYP2C8), флуконазол (CYP2C19), кларитромицин (CYP3A4), пароксетин и бупропион (CYP2D6) повышают экспозицию элуксадолина при совместном приёме. Необходим мониторинг пациентов с нарушениями умственных и физических способностей, необходимых для выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля, а также других побочные реакции, связанные с приёмом элуксадолина.

Препараты, вызывающие запоры

Алосетрон, антихолинергические средства, опиоиды повышают риск возникновения побочных реакций, связанных с запорами. Необходимо избегать использования элуксадолина с другими препаратами, которые могут вызвать запор. Лоперамид может иногда использоваться для лечения острой тяжёлой диареи, но нужно избегать его постоянного использования. Немедленно прекратить приём лоперамида, если возникают запоры.

Субстраты OATP1B1 и BCRP

Элуксадолин может увеличить экспозицию совместно принимаемых субстратов OATP1B1 и BCRP. Отмечена повышенная экспозиция розувастатина при совместном введении с элуксадолина с повышением риска развития миопатии/рабдомиолиза. Необходимо использовать самую низкую эффективную дозу розувастатина.

Субстраты CYP3A с узким терапевтическим индексом

Возможно увеличение экспозиции совместно вводимого препарата, например: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус. Необходимо контролировать концентрации препаратов с узким терапевтическим индексом и другие фармакодинамические маркёры эффекта препаратов при одновременном применении с элуксадолином или отменять их приём.

Спазм сфинктера Одди

Учитывая агонизм элуксадолина к мю-опиоидным рецепторам, существует увеличения риска спазма сфинктера Одди, что приводит к развитию панкреатита или повышению ферментов печени, на фоне острой абдоминальной боли.

В клинических испытаниях спазм сфинктера Одди наблюдался у менее 1 % пациентов, получавших элуксадолин. Большинство из этих пациентов манифестировали в течение первой недели лечения и осложнение разрешалось при прекращении приёма элуксадолина. Пациенты без желчного пузыря подвергаются повышенному риску осложнений. Рекомендуемая доза элуксадолина составляет 75 мг два раза в день у пациентов без желчного пузыря.

Панкреатит

Существует риск развития панкреатита, не связанного со спазмом сфинктера Одди при приёме элуксадолина. Случаи панкреатита, не связанные со спазмом сфинктера Одди, отмечались у менее 1 % пациентов, получавших элуксадолин в клинических испытаниях. Большинство из них были связаны с чрезмерным употреблением алкоголя. Все панкреатические осложнения разрешались при прекращении приёма элуксадолина.

Пациентам необходимо избегать хронического или острого чрезмерного употребления алкоголя при приёме элуксадолина.

• АТХ

  A07DA06

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)