Фирелбин

Firelbin

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл содержит:

действующее вещество:

винорелбина тартрат 13,85 мг в пересчёте на винорелбин 10,00 мг;

вспомогательное вещество:

вода для инъекций до 1,00 мл.

Описание

Прозрачная бесцветная или слабо окрашенная жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Винорелбин — противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca (барвинок). Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Фармакокинетика

Распределение

Объём распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5–39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.

Связывание с белками плазмы незначительное (13,5 %). Винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78 %). Наблюдается значительный захват винорелбина лёгочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови. Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.

Метаболизм

Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-О-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Выведение

Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7–43,6). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32–1,26 л/ч/кг).

Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизменённом виде и в виде метаболитов. Почками выводится менее 20 % введённой внутривенно дозы, в основном в виде исходного вещества.

Показания

  • Немелкоклеточный рак лёгкого;
  • распространённый рак молочной железы;
  • гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с лечением пероральными глюкокортикостероидами в малых дозах).

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к винорелбину или другим винкаалкалоидам, а также к любому из компонентов препарата;
  • исходное абсолютное число нейтрофилов <1 500 клеток/мкл крови;
  • исходное число тромбоцитов <100 000 клеток/мкл крови;
  • инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесённые в течение последних 2-х недель;
  • совместное применение с вакциной против жёлтой лихорадки;
  • беременность и период грудного вскармливания;
  • детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью в следующих случаях:

  • у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжёлым общим состоянием, при печёночной недостаточности тяжёлой степени;
  • при совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, антагонистами витамина K, макролидами, кобицистатом, ингибиторами протеазы, лапатинибом. Подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»;
  • у пациентов из японской популяции (в связи с более частыми случаями развития интерстициальных лёгочных нарушений у данной категории пациентов).

Применение при беременности и лактации

Беременность

Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод.

Препарат противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания.

Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата.

Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Вводить строго внутривенно.

Интратекальное введение может привести к летальному исходу, категорически запрещено!

Необходимо предварительное разведение концентрата! Концентрат разводят в 20–50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или в 5 % растворе декстрозы для инъекций.

Приготовленный раствор вводят в виде 6–10 минутной инфузии.

Сразу же после завершения инфузии следует ввести не менее 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для промывания вены.

Частоту введения препарата и продолжительность лечения определяет врач.

Дозу определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа.

Режим монотерапии

Стандартная доза препарата составляет 25–30 мг/м2 один раз в неделю.

Режим комбинированной химиотерапии

Стандартная доза препарата составляет 25–30 мг/м2, но частота введения уменьшается — в дни 1 и 5 каждые 3 недели или в дни 1 и 8 каждые 3 недели — в зависимости от протокола противоопухолевой терапии.

Коррекции режима дозирования при гематологической токсичности

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <100 000 клеток/мкл крови очередное введение препарата откладывают до восстановления их исходного количества.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пожилых пациентов.

Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены.

Препарат противопоказан у детей.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с печёночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата при применении у пациентов данной группы.

Инструкции по введению раствора для инфузий

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Подготовка к введению и введение препарата должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами. Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску и фартук.

Раствор для инфузий следует вводить строго внутривенно: до начала введения препарата необходимо убедиться, что игла или катетер точно установлены в вене.

При экстравазации следует прекратить вливание, промыть вену 0,9 % раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды.

Хранение готового раствора для инфузий

С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно.

Если раствор не был введён немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2 °C до 8 °C в защищённом от света месте (если приготовление раствора происходило в асептических условиях).

Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно регламенту лечебно-профилактического учреждения.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (единичные постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Частота
возникновения
Нежелательные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания
Частобактериальные, вирусные и грибковые инфекции различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей), от умеренной до средней степени тяжести, обычно обратимые при соответствующем лечении
Нечастотяжёлый сепсис с органной недостаточностью; септицемия
Очень редкоосложнённая септицемия (в некоторых случаях — с летальным исходом)
Частота неизвестнанейтропенический сепсис
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень частомиелосупрессия, приводящая в основном к нейтропении (является обратимой, количество нейтрофилов восстанавливается в течение 5–7 дней, не кумулятивна); анемия
Частотромбоцитопения
Частота неизвестнафебрильная нейтропения; панцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестнасистемные аллергические реакции (анафилаксия, анафилактический шок или реакции анафилактоидного типа)
Нарушения со стороны эндокринной системы
Частота неизвестнасиндром неадекватной секреции антидиуретического гормона
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Редкотяжёлая гипонатриемия
Частота неизвестнаанорексия
Нарушения со стороны нервной системы
Очень частоневрологические нарушения, включая снижение или потерю сухожильных рефлексов. Сообщалось о развитии слабости нижних конечностей при длительном проведении химиотерапии
Нечастотяжёлые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, обычно обратимые
Нарушения со стороны сердца
Редкоишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, в некоторых случаях — с летальным исходом)
Очень редкотахикардия, фибрилляция, нарушения сердечного ритма
Нарушения со стороны сосудов
Нечастоснижение артериального давления, повышение артериального давления, ощущение «приливов», похолодание конечностей
Редкоснижение артериального давления тяжёлой степени, коллапс
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечастоодышка, бронхоспазм
Редкоинтерстициальная пневмония (в некоторых случаях – с летальным исходом).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень частостоматит, тошнота, рвота, запор (в некоторых случаях приводит к паралитической кишечной непроходимости)
Частодиарея (обычно умеренной или средней степени тяжести)
Редкопаралитическая кишечная непроходимость (лечение может быть продолжено после восстановления нормальной моторики кишечника); панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень частотранзиторное повышение активности печёночных трансаминаз без клинической симптоматики
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень частоалопеция, обычно умеренной степени
Редкогенерализованные кожные реакции
Частота неизвестнаэритема на ладонях и стопах
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Частоартралгия, боль в височно-нижнечелюстном суставе, миалгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень частореакции в месте введения могут включать эритему, жгучую боль, изменение цвета вены и флебит в месте введения (степень 3–4: 3,7 % при монотерапии препаратом)
Частоастения, слабость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли
Редконекроз тканей в месте введения. Данный эффект может быть уменьшен при правильной установке внутривенной иглы или катетера, а также за счёт болюсного введения препарата и обильного промывания вены после окончания инфузии

Передозировка

Симптомы

Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга, иногда — в сочетании с инфекцией, лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушением функции печени.

Неотложная помощь

В случае передозировки необходима госпитализация и тщательный мониторинг функций жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры — переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется мониторирование функции печени.

Антидот

Специфический антидот не известен.

Взаимодействие

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов

Совместное применение противопоказано:

С вакциной против жёлтой лихорадки: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.

Совместное применение не рекомендуется:

С живыми аттенуированными вакцинами: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования.

Фенитоин: риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.

Совместное применение с осторожностью:

Антагонисты витамина K: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие уменьшения его печёночного метаболизма. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности — применение альтернативных антибиотиков.

Кобицистат: увеличение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности — коррекция дозы антимитотического агента.

При совместном применении принять во внимание:

Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус): выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.

Взаимодействия, характерные для винкаалкалоидов

Совместное применение не рекомендуется:

Итраконазол, позаконазол, кетоконазол: повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.

Совместное применение с осторожностью:

Ингибиторы протеазы: повышение токсичности антимитотического агента из-за снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности — корректировка дозы антимитотического агента.

При совместном применении принять во внимание:

Митомицин C: повышение лёгочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов.

Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: винкаалкалоиды являются субстратом для Р-гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении винорелбина с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.

Взаимодействия, характерные для винорелбина

Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.

В метаболизме винорелбина участвует изофермент CYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.

Отсутствует взаимное влияние при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота встречаемости гранулоцитопении, ассоциированной с приёмом винорелбина в комбинации с цисплатином, была выше, чем при применении винорелбина в монотерапии.

В клиническом исследовании I фазы, изучавшем комбинацию винорелбина для в/в введения и лапатиниба, наблюдалось увеличение проявлений нейтропении степени ¾. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/мм2 в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью.

Пищевые продукты не влияют на фармакокинетические свойства винорелбина.

Фармацевтическое взаимодействие

Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Винорелбин с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения.

Особые указания

Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено!

Применять только по назначению врача.

Поскольку ингибирование системы гемопоэза является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина.

Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, имеет надир в диапазоне от 7 до 14 дня после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5–7 дней. Если количество нейтрофилов становится ниже 1500 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов ниже 100 000 клеток/мкл, то введение препарата должно быть отложено до восстановления их количества.

В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения лёгочной токсичности.

Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу. Если это произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Препарат не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.

Не рекомендуется совместное применение с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом.

Влияние на фертильность

Мужчины и женщины должны использовать надёжные способы контрацепции в период применения препарата, а также в течение трёх месяцев после окончания химиотерапии.

Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.

Возможна необратимая потеря фертильности в результате лечения винорелбином. Пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.

Хранение

В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Фирелбин: