Эверолимус

Everolimus

Фармакологическое действие

Эверолимус — иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путём ингибирования антиген-активированной пролиферации T-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами T-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста T-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования p70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование p70 S6 киназы находится под контролем FRAP, то есть комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них. Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток). Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Фармакокинетика

Биодоступность диспергируемых таблеток (по сравнению с обычной таблеткой) составляет 0,9. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) — 1–2 часа. TCss — на 4-й день. При применении в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки Cmax — 6,5–15,7 и 12,3–28,3 нг/мл соответственно; AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 44–106 и 72–160 нг × ч/мл соответственно. При применении в дозах 0,5 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки базальная концентрация в крови (определяется утром до приёма очередной дозы) составляет 2,0–6,2 и 2,5–11,7 нг/мл соответственно. Базальная концентрация коррелирована с AUC (коэффициент корреляции 0,86–0,94). Концентрация в крови пропорциональна принятой дозе (в диапазоне доз 0,5–15 мг). Соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме составляет 17–73 % (зависит от значений концентрации в диапазоне — 5–5 000 нг/мл). При приёме таблеток с очень жирной пищей Cmax и AUC уменьшаются на 60 % и 16 % соответственно.

Связь с белками — 74 %. Объём распределения (Vd) — 235–449 л; объём распределения (в равновесном состоянии) — 110 л (отклонение 36 %).

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина. Основные пути метаболизма — моногидроксилирование и О-дезалкилирование. Два основных метаболита образуются путём гидролиза циклического лактона и не имеют существенной иммуносупрессивной активности.

Общий клиренс — 8,5 л/ч (отклонение — 27 %). Период полувыведния (T½) — 21–35 часов. Выводится кишечником (80 %) и почками (5 %). У пациентов с печёночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пьюга) AUC увеличивается в 2 раза. Показатель AUC положительно коррелирует с концентрацией билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно — с концентрацией сывороточного альбумина. У детей от 1 года до 16 лет клиренс линейно повышается в зависимости от возраста, площади поверхности тела (0,49–1,92 м2), массы тела (11–77 кг); в равновесном состоянии клиренс составляет 7,2–12,2 л/ч/м2; T½ — 19–41 час. У детей 1–16 лет, получающих эверолимус в форме диспергируемых таблеток в дозе 0,8 мг/м (максимально 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином (микроэмульсия), AUC — 60–114 нг × ч/мл, что соответствует таковой у взрослых, получающих препарат в дозе 0,75 мг 2 раза в сутки. Базальная концентрация в равновесном состоянии — 2,7–6,1 нг/мл. У пациентов в возрасте 16–70 лет наблюдалось снижение клиренса на 0,3 % в год. Общий клиренс у пациентов негроидной расы выше на 20 %. Базальная концентрация эверолимуса, частота острого отторжения и тромбоцитопении связаны между собой (у реципиентов трансплантата почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации). Экспозиция эверолимуса остаётся стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии), сопоставима.

Показания

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Гиперчувствительность, детский возраст.

С осторожностью

Печёночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, беременность, лактация. Для лекарственных форм, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения эверолимуса при беременности не проведено.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом и в течение 2-х месяцев после окончания терапии.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения эверолимуса в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Способ применения и дозы

Внутрь, только с пищей или без неё (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4–5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печёночной недостаточности (класс A или B по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Побочные действия

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1 000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1 000), очень редко (менее 1/10 000).

Со стороны органов кроветворения

Очень часто — лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто — тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто — гемолиз.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — повышение артериального давления, лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.

Со стороны дыхательной системы

Часто — пневмония; нечасто — пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов

Часто — ангионевротический отёк (при одновременном приёме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто — миалгия.

Со стороны мочеполовой системы

Часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).

Прочие

Часто — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отёки, боль; нечасто — раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.

Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1,4 % пациентов, получавших эверолимус по 1,5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1,3 % пациентов), других типов малигнизации (у 1,2 % пациентов).

Передозировка

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2 000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжёлой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребёнком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приёме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Взаимодействие

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика P-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы P-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации препаратов, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168 % (46–365 %) и Cmax — на 82 % (25–158 %) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58 % и AUC — на 63 %.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Приём однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат P-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома P450 и P-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания

Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса — 8 нг/мл.

У пациентов с печёночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на другие лекарственные формы и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 месяц после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 часа после приёма): 0–4 недель — 1 000–1 400 нг/мл; 5–8 недель — 700–900 нг/мл; 9–12 недель — 550–650 нг/мл; 13–52 недели — 350–450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й месяц — 125–353; 3-й месяц — 46–216; 6-й месяц — 22–142; 12-й месяц — 33–89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если клиренс креатинина менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 месяца; менее 135 нг/мл — на 6-й месяц; менее 100 нг/мл — после 6 месяцев.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и глюкокортикостероидами.

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 месяцев после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных средств, необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжёлой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными препаратами.

Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении клиренса креатинина следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других препаратов, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печёночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 2-х месяцев после окончания терапии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Эверолимус:

Информация о действующем веществе Эверолимус предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Эверолимус, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.