Эверолимус

Механизм действия

Эверолимус — избирательный ингибитор серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующий на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счёт высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12.

Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости.

Регуляция сигнального пути mTORCl является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ.

Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части Р13К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС).

Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4E-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4E-BP1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста — VEGF) во множественных опухолях, таких как почечно-клеточный рак и ангиомилипома.

Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящийся к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORCl, вызывая его активацию. Активация mTORCl приводит к нисходяще-направленному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORCl, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.

Активация mTOR сигнального пути — ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии.

Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, резистентных к ингибиторам ароматазы и длительно находящихся в состоянии эстрогенной депривации. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HEK2+раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы усиливает таковую активность эверолимуса вследствие синергии. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2,7 раза и на 62 % снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объёма опухоли, при этом у 75 % пациентов объём опухоли сократился не менее чем на 30 %, а у 32 % пациентов — не менее чем на 50 %. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникало.

Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.

Фармакодинамика

После ежедневного применения эверолимуса в дозе 5 мг или 10 мг отмечалась умеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4E-BP1 опухолевой ткани от средней минимальной концентрации (C_min) эверолимуса в крови в равновесном состоянии.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTOR эверолимусом. Ингибирование фосфорилирования elF-4G было полным при всех значениях C_min после ежедневного применения эверолимуса в дозе 10 мг.

Имелась тенденция к увеличению срока выживаемости без прогрессирования заболевания при увеличении C_min эверолимуса, нормализованной по времени (определяемой по формуле: (площадь под кривой C_min-время от начала исследования до времени события)/(время от начала исследования до события)) у пациентов с распространёнными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (отношение рисков 0,73) и у пациентов с распространёнными карциноидами (отношение рисков 0,66). Величина C_min эверолимуса повлияла на вероятность уменьшения размера опухоли (p < 0,001) при изменении экспозиции от 5 до 10 нг/мл у пациентов с распространёнными карциноидами (отношение шансов 1,62 и 1,46 соотвествено).

Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространённым и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67 %, медиана выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36 % пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания.

Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При применении эверолимуса у пациентов с распространёнными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2 %.

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение C_min в 2 раза ведёт к уменьшению объёма опухоли на 13 %.

Всасывание

Максимальная концентрация (C_max) эверолимуса в крови у пациентов с распространёнными солидными опухолями после приёма эверолимуса в форме таблеток внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1–2 часа. C_max при ежедневном приёме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приёме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание C_max происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе при приёме от 5 мг до 70 мг препарата.

При приёме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и C_max препарата снижались соответственно на 22 % и 54 %. Одновременный приём пищи с низким содержание жиров снижал AUC и C_max на 32 % и 42 %, соответственно. Одновременный приём пищи, однако, не оказывал значимого влияния на профиль концентрация-время после всасывания в течение 24 часов.

Распределение

Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17 % до 73 %. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20 % от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью). В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приёма препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизменённом виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизменённого соединения.

Выведение

Специальных исследований по изучению выведения эверолимуса у онкологических пациентов не проводилось; однако имеются соответствующие данные у пациентов, принимающих препарат после трансплантации органов. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80 %) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5 %) выделялось почками. Неизменённое вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного приёма эверолимуса величина площади под фармакологической кривой «концентрация-время» от момента приёма препарата до момента отбора пробы (AUC_0–τ) была пропорциональна дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. C_max эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови C_max (T_max) составляло 1–2 часа.

При ежедневном приёме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC_0–τ и концентрацией препарата в крови перед приёмом очередной дозы. Период полувыведения (T_½) эверолимуса составляет около 30 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

При приёме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) и тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция препарата повышается в 1,6; 2,0–3,3 и 3,6 раз соответственно. Необходима коррекция дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространёнными солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте <18 лет

• Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет противопоказано по показаниям: распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространённые и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно- кишечного тракта, лёгкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространённый рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС при отсутствии СЭГА.
• У пациентов с СЭГА C_min эверолимуса при применении в форме таблеток была приблизительно пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1.35-14,4 мг/м².
• У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение C_min эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м² у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приёма препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой и этнической принадлежности

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приёма препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приёма внутрь) был в среднем на 20 % больше, чем у представителей европеоидной расы.

• Распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
• Распространённые и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, лёгкого и поджелудочной железы.
• Гормонозависимый распространённый рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.
• Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
• Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

• Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Нарушение функции печени (класс A, B, C по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3-х до 18 лет с СЭГА.
• Возраст до 3-х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниям).

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП.

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП.

• При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП;
• у пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) в случае, когда польза от приёма препарата превышает возможный риск;
• у пациентов до и после хирургических вмешательств;
• у пациентов с непереносимостью лактозы, тяжёлой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией;
• у пациентов во время или вскоре после проведения лучевой терапии.

Для лекарственных форм, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения эверолимуса при беременности не проведено.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом и в течение 2-х месяцев после окончания терапии.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения эверолимуса в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Исследования у животных

В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг × ч/мл и 414 нг × ч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг × ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.

Исследования человека

Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола.

У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСТ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.

Внутрь, только с пищей или без неё (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4–5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печёночной недостаточности (класс A или B по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, лёгкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространённый рак молочной железы

При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отёки, гипергликемия, астения, кожный зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль.

Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 — < 1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.

Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (включая часто — пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, нечасто — бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллёз, кандидоз, вирусный гепатит B), редко — миокардит вирусной этиологии).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто-тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения; редко — истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто — гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

Нарушения психики: часто-бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто — потеря вкусовой чувствительности.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век; нечасто — конъюнктивит.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — хроническая сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации; нечасто — «приливы», тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — пневмонит (включая часто: пневмонит, интерстициальную болезнь лёгких, инфильтрацию лёгких; редко: альвеолярное лёгочное кровотечение, лёгочную токсичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель; часто-одышка; нечасто — кровохарканье, лёгочная эмболия; редко — острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит (включая очень часто: стоматит; часто: афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта; нечасто: глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто — рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь, кожный зуд; часто — сухость кожи, поражение ногтевых пластин, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция; редко — ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия, почечная недостаточность; нечасто — учащённое мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — не регулярный менструальный цикл*; нечасто — аменорея.

* — у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто — повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; нечасто — некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто — снижение массы тела.

Отклонения лабораторных инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (градация «очень часто», НЛР перечислены по мере снижения частоты встречаемости):

гематологические — снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание — панцитопения);

биохимические — повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.

Большинство отклонений лабораторных показателей были лёгкой и средней степени тяжести. Тяжёлые (3-4 степени) отклонения включали:

гематологические: очень часто — лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто — нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению;

биохимические: очень часто — повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто — гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства

При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота 1/10; НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, лихорадка, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, кожная сыпь, головная боль, аменорея, угревая сыпь, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нерегулярный менструальный цикл, фарингит, ухудшение аппетита, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.

Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота > 1/100) являлись: пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярный менструальный цикл, гипофосфатемия, диарея и воспаление подкожной жировой клетчатки.

Ниже представлены НЛР. возникавшие при применении эверолимуса с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100). редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, фарингит; часто — средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто — опоясывающий лишай, сепсис, бронхит вирусной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — ухудшение аппетита, гиперхолестеринемия; часто — гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.

Нарушения психики: часто — бессонница, агрессивность, раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — изменение восприятия вкуса.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия; часто — лимфедема.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — носовое кровотечение, пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит (включая очень часто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто — изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто — боль в деснах, глоссит), диарея, рвота; часто — запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь (включая очень часто — сыпь, часто — эритематозная сыпь, эритема; нечасто — генерализованная сыпь, макуло-папуллезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто — сухость кожи, акнеформный дерматит; нечасто — ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.

Нарушения со стороны подовых органов и молочной железы: очень часто — аменорея*, нерегулярный менструальный цикл*; часто — меноррагия, киста яичника, влагалищное кровотечение; нечасто — опсоменорея*.

* — у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — лихорадка, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение активности ЛГ в крови; нечасто — повышение активности ФСГ в крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (по мере убывания частоты встречаемости)

Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

Биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ). повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.

Большинство из вышеуказанных HP были лёгкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжёлые (3-4 степени) отклонения включали:

• гематологические: часто — снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто — лимфопения, тромбоцитопения, лейкопения;
• биохимические: часто — гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ. повышение активности ACT и АЛТ, гиперхолестеринемия; нечасто — повышение концентрации глюкозы крови натощак.

Нежелательные реакции на препараты из спонтанных сообщений и случаев из литературы (частота неизвестна):

Следующие побочные реакции на лекарственные препараты были получены в результате постмаркетингового опыта применения эверолимсуа с помощью сообщений о спонтанных случаях и литературных данных. Поскольку данные об этих реакциях собираются добровольно от популяции неопределённого размера, невозможно надёжно оценить частоту возникновения, поэтому она классифицируется как неизвестная. Нежелательные реакции на лекарства перечислены в соответствии с классами органов в MedDRA. В каждом классе системных органов ADR представлены в порядке убывания. Травмы, отравления и процедурные осложнения: местная воспалительная реакция в ранее облучённой области.

Описание отдельных НЛР по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде

Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.

Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).

Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jirovecii), некоторые с летальным исходом.

Отмечались случаи развития ангионевротического отёка как при одновременном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), так и при изолированном применении эверолимуса.

В пострегистрационном исследовании у пациенток в постменопаузе с гормон зависимым HER- раком молочной железы с момента начала терапии эверолимусом в дозе 10 мг/сутки в комбинации с эксеместаном (25 мг/сутки) с целью уменьшения частоты возникновения и степени тяжести стоматита местно применяли бесспиртовой раствор дексаметазона 0,5 мг/5 мл (10 мл раствора, полоскание полости рта в течение 2 минут 4 раза в сутки на протяжении 8 недель) с последующим приёмом пищи не ранее чем через 1 час после полоскания. Частота возникновения стоматита > 2 степени тяжести составила 2,4 %, что ниже относительно ранее зарегистрированной частоты (27,4 %) в клинических исследованиях у пациентов данной категории. Частота возникновения стоматита 1 степени составила 18.8 %, при этом не зарегистрировано случаев стоматита-3 или 4 степени. Сводный профиль безопасности в данном исследовании был сравним с определённым ранее у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТС, за исключением явлений кандидозного поражения слизистой полости рта, которые отмечались у 2,2 % пациентов в данном исследовании по сравнению с 0.2 % в ранее проведённом исследовании у пациентов данной популяции.

Пациенты в возрасте <18 лет

У пациентов данной категории основные характер, тип и частота НЛР, выявленных в клинических исследованиях, были схожими, за исключением инфекций, которые регистрировались с более высокой частотой и тяжестью у пациентов младше 6 лет. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

НЛР, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в том числе интерстициальную болезнь лёгких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2 000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжёлой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребёнком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приёме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-ГП (Р-ГП-насоса), обеспечивающего вывод многих лекарственных соединений из клеток, в связи с чем вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП., могут влиять на всасывание и последующее выведение эверолимуса.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6.

Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса — 8 нг/мл.

У пациентов с печёночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на другие лекарственные формы и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 месяц после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 часа после приёма): 0–4 недель — 1 000–1 400 нг/мл; 5–8 недель — 700–900 нг/мл; 9–12 недель — 550–650 нг/мл; 13–52 недели — 350–450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й месяц — 125–353; 3-й месяц — 46–216; 6-й месяц — 22–142; 12-й месяц — 33–89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если клиренс креатинина менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 месяца; менее 135 нг/мл — на 6-й месяц; менее 100 нг/мл — после 6 месяцев.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и глюкокортикостероидами.

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 месяцев после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных средств, необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжёлой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными препаратами.

Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении клиренса креатинина следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других препаратов, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печёночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 2-х месяцев после окончания терапии.

Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приёма эверолимуса (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

• АТХ

  L01XE10, L04AA18, L01EG02, L04AH02

• Фармакологические группы

  Иммунодепрессанты

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)