Конвульсофин-ретард

Конвульсофин-ретард

таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой

В 1 таблетке содержится:

активные вещества: вальпроат натрия 199,80 мг/ 333,00 мг, вальпроевая кислота 87,00 мг/ 145,00 мг (эквивалентно вальпроату натрия 100,20 мг/ 167,00 мг);

вспомогательные вещества: гипромеллоза-2910 57,00/ 95,00 мг, гипромеллоза-2208 57,00/ 95,00 мг, кремния диоксид коллоидный водный 27,60/ 46,00 мг, ацесульфам калия 3,60/ 6,00 мг;

оболочка: бутилметакрилата сополимер 11,55/ 15,20 мг, магния стеарат 2,89/ 3,80 мг, титана диоксид 1,97/ 2,60 мг, дибутилсебакат 1,75/ 2,30 мг, натрия лаурилсульфат 0,84/ 1,10 мг.

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с риской на обеих сторонах. Почти без запаха.

У взрослых: лечение генерализованных эпилептических приступов: клинические, топические, тонико-клинические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами).

Лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без неё (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами).

Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У детей: лечение генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами).

Лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без неё (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпидемическими препаратами).

Повышенная чувствительность к натрия вальпроату, вальпроевой кислоте, семинатрия вальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата; острый гепатит; хронический гепатит; тяжелыe заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников; тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента; тяжёлые нарушения функции печени или поджелудочной железы; печёночная порфирия; одновременное применение с мефлохином; одновременное применение с препаратами Зверобоя продырявленного; детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; врождённые ферментопатии; угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»); у пациентов, получающих несколько противосудорожных препаратов из-за повышенного риска поражения печени; у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы типа II присутствует более высокий риск развития рабдомиолиза при приёме вальпроевой кислоты.

Одновременное применение лекарственных препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск судорог).

Одновременное применение нейролептиков, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепин (возможность потенцирования их эффектов).

Одновременное применение фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты).

Одновременное применение топирамата (риск развития энцефалопатии).

Фертильность

У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и вызывать мужское бесплодие. Кроме этого, в связи с возможностью развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы и половых органов у женщин (таких как дисменорея, аменорея, поликистозные яичники, гиперандрогения), возможно снижение фертильности у женщин.

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск для матери и плода в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением вальпроевой кислоты во время беременности

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведённые на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия. Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей, родившихся от матерей с эпилепсией, получавших вальпроевую кислоту, наблюдается повышенная частота нарушений внутриутробного развития различной степени тяжести (пороки развития нервной трубки; черепно-лицевые деформации; пороки развития конечностей, сердечно-сосудистой системы; гипоспадии; а также множественные пороки внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов) по сравнению с частотой при приёме беременными женщинами некоторых других противоэпилептических препаратов.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота врождённых пороков развития у детей, рождённых матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73 % (95% доверительный интервал 8,16%-13,29%). Имеющиеся данные указывают на дозозависимый характер данных нежелательных эффектов.

Риск возникновения врождённых пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой в монотерапии, был в 1,5 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, приблизительно в 2,3 раза выше по сравнению с монотерапией карбамазепином или фенобарбиталом, и приблизительно в 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией ламотриджином.

Имеющиеся данные предполагают наличие взаимосвязи между внутриутробной экспозицией вальпроевой кислоты и риском задержки развития (особенно речевого развития, а также снижения вербального IQ) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроевую кислоту. Задержка развития часто сочетается с пороками развития и явлениями дисморфизма. Однако в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с применением вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды; недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери во время беременности.

Также сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты. Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты. ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но по имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой.

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (но меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным вальпроевую кислоту нe следует применять при беременности и у женщин репродуктивного возраста без крайней необходимости.

Женщины репродуктивного возраста или планирующие беременность должны быть проинформированы о необходимости не применять препараты вальпроевой кислоты в терапии эпилепсии и биполярных расстройств у беременных и планирующих беременность женщин, за исключением пациенток с непереносимостью или неэффективностью других лекарственных препаратов. В том случае, если препараты вальпроевой кислоты являются единственными препаратами выбора, то пациентки должны пользоваться эффективными методами контрацепции, особенно в период полового созревания и во время планирования беременности должны находиться под тщательным наблюдением лечащего врача. Женщины, принимающие препарат в настоящее время, не должны самостоятельно прекращать лечение без консультации с врачом.

Если женщина с эпилепсией планирует беременность или забеременела, вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или её отмене решается после переоценки отношения пользы и риска. Если после переоценки отношения пользы и риска лечение вальпроевой кислотой все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять её в минимально эффективной суточной дозе, разделённой на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного действия. При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.

За месяц до зачатия и в течение 2 месяцев после него к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую кислоту (в дозе 5 мг/сут), так как это может минимизировать риск пороков развития нервной трубки.

Следует осуществлять постоянный специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающий ультразвуковое исследование.

Риск для новорождённых

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорождённых, матери которых принимали вальпроевую кислоту при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и, возможно, обусловлен снижением активности факторов свёртывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от снижения концентрации витамин K-зависимых факторов, вызываемой фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорождённых, рождённых матерями, получавшими вальпроевую кислоту, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторов свёртывания крови и коагулограмму. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, матери которых во время третьего триместра беременности принимали вальпроевую кислоту.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорождённых, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорождённых, матери которых принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Период грудного вскармливания

Выделение вальпроевой кислоты в грудное молоко низкое, её концентрация в молоке составляет 1–10 % от её концентрации в сыворотке крови.

Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при монотерапии вальпроевой кислотой матери могут планировать грудное вскармливание, но при этом следует помнить о возможности развития нежелательных побочных реакций, особенно гематологических нарушений.

Препарат Конвульсофин-ретард предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с массой тела более 17 кг.

Таблетки пролонгированного действия представляют собой форму замедленного освобождения вальпроевой кислоты, что позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови после приёма препарата Конвульсофин-ретард и более длительно поддерживают постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови в течение суток.

Для облегчения приёма индивидуально подобранной дозы препарата Конвульсофин-ретард таблетки допускается делить пополам. Таблетки принимают не раздавливая и не разжёвывая их.

Режим дозирования при эпилепсии

Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Следует подбирать минимально эффективную дозу для предотвращения развития приступов эпилепсии (особенно при беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы. Нe было установлено чёткой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме крови и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддаётся контролю или имеется подозрение на развитие нежелательных реакций. Диапазон терапевтической концентрации в плазме крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная доза обычно составляет 5–10 мг/кг. Затем дозу постепенно повышают каждые 4–7 дней из расчёта 5 мг/кг до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

• для детей 6–14 лет (масса тела 20–30 кг) — 30 мг/кг/сут (600-900 мг/сут);
• для детей 14-18 лет (масса тела 40–60 кг) — 25 мг/кг/сут (1000–1500 мг/сут);
• для взрослых, в том числе пациентов пожилого возраста (масса тела не менее 60 кг) — в среднем 20 мг/кг/сут (1200–2100 мг/сут).

Несмотря на то, что суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к препарату Конвульсофин-ретард.

Если эпилепсия не поддастся контролю при таких дозах, их можно увеличить, контролируя состояние пациента и концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект препарата Конвульсофин-ретард появляется не сразу, а развивается в течение 4–6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза может быть разделена на 1–2 приёма, предпочтительно во время еды. Применение в один приём возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Большинство пациентов, которые уже принимают вальпроевую кислоту с немедленным высвобождением, могут быть переведены на лекарственную форму пролонгированного действия сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.

Для пациентов, ранее принимавших противоэпилептические средства, перевод на приём препарата Конвульсофин-ретард в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы примерно в течение 2 недель. При этом параллельно следует снижать дозу принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.

Поскольку другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4–6 недель после приёма последней дозы этих противоэпилептических препаратов контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови и при необходимости (по мере уменьшения эффекта, индуцирующего метаболизм микросомальных ферментов печени) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации препарата Конвульсофин-ретард с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить постепенно (см. «взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах

Взрослые

Суточная доза препарата Конвульсофин-ретард подбирается лечащим врачом индивидуально.

Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг/сут или 20 мг/кг/сут.

Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Дозу следует увеличивать как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Средняя суточная доза 1000–2000 мг/сут. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сут, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

При лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах необходимо применять индивидуально подобранную минимальную эффективную дозу.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата Конвульсофин-ретард при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.

Применение препарата у пациентов особых групп

У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной фракции (терапевтически активной) вальпроевой кислоты в сыворотке крови и, при необходимости, уменьшать дозу препарата Конвульсофин-ретард, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общую концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови (свободная фракция связанная фракция), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто — не менее 10 %; часто — не менее 1%, но менее 10 %; нечасто — не менее 0,1 %, но менее 1%; редко — не менее 0,01 %, но менее 0,1%; очень редко — менее 0,01 %, в том числе единичные сообщения; неизвестная частота (нет возможности оценить частоту развития).

Врождённые, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения, лейкопения, нейтропения.

Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без неё. После отмены препарата картина крови возвращается к норме. Редко — нарушение костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свёртывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свёртываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение МНО [международного нормализированного отношения]). (См. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение, которое может возникать через несколько минут после внутривенной инъекции и исчезать спонтанно в течение нескольких минут; нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редко — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; неизвестная частота — седация.

*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Эти случаи главным образом наблюдались во время проведения комбинированной терапии (в частности с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — обратимая и необратимая глухота.

Со стороны органа зрения: неизвестная частота — диплопия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, изменение дёсен (главным образом гиперплазия дёсен), стоматит, боль в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у больных в начале лечения, но при продолжающемся приёме препарата обычно исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии; нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения); в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы; неизвестная частота — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящая (обратимая) или дозозависимая алопеция (выпадение волос), включая андрогенную алопецию на фоне развившейся гиперандрогении, поликистоза яичников, а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза; нечасто — ангионевротический отёк, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос, исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами), гирсутизм, акне; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов длительно принимающих вальпроевую кислоту, механизм влияния на метаболизм костной ткани не установлен; редко — системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия; редко — гипераммониемия*.

* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приёма вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования.

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые опухоли (включая кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.

Cо стороны сосудов: часто — кровотечения и кровоизлияния; нечасто — васкулит.

Общие расстройства: нечасто — гипотермия нетяжёлые периферические отёки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свёртывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышение активности «печёночных» трансаминаз в крови; печёночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом. Необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — мужское бесплодие, поликистоз яичников; неизвестная частота — нерегулярные менструации, увеличение молочных желёз, галакторея.

Нарушения психики: часто — состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко — поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

*Нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, обусловленной отёком головного мозга.

Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать. Сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение: промывание желудка, которое эффективно в течение 10–12 ч после приёма препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным приём активированного угля, в том числе его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может понадобиться проведение искусственной вентиляции лёгких. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжёлых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Влияние вальпроевой кислоты ни другие препараты

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция дозы.

Препараты лития

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал

Вальпроевая кислота увеличивает плазменную концентрацию фенобарбитала (за счёт уменьшения его печёночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его нежелательных реакций (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин

Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печёночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в плазме крови.

Карбамазепин

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина.

Ламотриджин

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T_½ ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжёлых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Фелбамат

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16 %.

Нимодипин (для приёма внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения)

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)

Указанные лекарственные препараты снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии необходимо осуществлять коррекцию дозы вальпроевой кислоты в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Фелбамат

При одновременном применении фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50 % и соответственно увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.

Мефлохин

При одновременном применении мефлохина и вальпроевой кислоты возможно развитие эпилептического припадка в связи с тем, что мефлохин может вызывать судороги и ускорять метаболизм вальпроевой кислоты.

Препараты Зверобоя продырявленного

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота)

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота) возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин

Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления печёночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови при её одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60-100 % снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови за два дня одновременной терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог.

Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови.

Рифампицин

Рифампицин может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови и приводить к потере её терапевтического действия. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.

Другие взаимодействия

Топирамат

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие одновременно эти два препарата, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Эстроген-прогестогенные препараты

Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать микросомальные ферменты печени, и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, использующих гормональную контрацепцию.

С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами

При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гистотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

Клоназепам

Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

Миелотоксичные лекарственные средства

При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения функции костного мозга.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы

Клинический опыт показывает, что к группе повышенного риска развития тяжёлого гепатита относятся пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше трёхлетнего возраста с тяжёлыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врождённых метаболических или дегенеративных заболевании; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После трёхлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев поражение печени возникало в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в комбинированной противоэпилептической терапии.

Симптомы, подозрительные на поражение печени

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):

• специфические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются повторяющейся рвотой и болью в животе;
• возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата у детей) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и зачем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно протромбиновый индекс. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение концентрации фибриногена и факторов свёртывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз) требует прекращения применения вальпроевой кислоты. С целью предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их приём должен быть также прекращён, так как они метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные случаи тяжёлых форм панкреатита, включая геморрагический панкреатит с летальным исходом. Дети младшего возраста находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребёнка риск уменьшается. Тяжёлые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печёночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

Следует немедленно обследовать пациентов, у которых возникают сильная боль в животе, тошнота, рвота и/или анорексия. В случае подтверждения диагноза панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о появлении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска появления суицидальных мыслей и попыток. Механизм этого эффекта неизвестен.

Поэтому пациентов, получающих вальпроевую кислоту, следует постоянно контролировать на наличие суицидальных мыслей или попыток, а в случае их появления необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Kарбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие е другими лекарственными препаратами»).

Женщины репродуктивного возраста

У беременных и планирующих беременность женщин применение препаратов вальпроевой кислоты в терапии эпилепсии и биполярных расстройств недопустимо, за исключением пациенток с непереносимостью или неэффективностью других лекарственных препаратов. В том случае, если препараты вальпроевой кислоты являются единственными препаратами выбора, то пациентки должны пользоваться эффективными методами контрацепции, особенно в период полового созревания и во время планирования беременности должны находиться под тщательным наблюдением лечащего врача. Женщины, принимающие препарат в настоящее время, не должны самостоятельно прекращать лечение без консультации с врачом.

При применении препарата у женщин репродуктивного возраста необходимо исключить беременность и удостовериться в том, что женщина использует эффективные методы контрацепции.

Методы контроля безопасности лечения вальпроевой кислотой

Перед началом применения вальпроевой кислоты и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени. Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, возможно незначительное повышение активности «печёночных» ферментов (особенно в начале лечения), которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования лабораторных показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или при необходимости проведения хирургической операции, в случае спонтанного возникновения подкожных гематом или кровотечений, рекомендуется провести гематологический анализ крови (определить лейкоцитарную формулу крови, включая количество тромбоцитов; время кровотечения и коагулограмму).

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации её свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Недостаточность ферментов карбамидного цикла

При подозрении на недостаточность ферментов карбамидного цикла, применение вальпроевой кислоты не рекомендуется. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающихся ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой. У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорождённого или ребёнка, до начала лечения вальпроевой кислотой необходимо провести исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в плазме крови) натощак и после приёма пищи.

Пациенты с системной красной волчанкой

Несмотря на то, что в процессе лечения вальпроевой кислотой нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, перед применением препарата у патентов с системной красной волчанкой необходимо оценить отношение ожидаемой пользы и возможного риска его применения.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и принять меры, в основном диетические, для сведения этого риска к минимуму.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, так как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определённых экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приёме вальпроевой кислоты.

Пациентов необходимо предупредить о риске возникновения сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при одновременном применении вальпроевой кислоты с бензодиазепинами.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность и обсудить с лечащим врачом возможность управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой, 300 мг и 500 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Merckle, GmbH, Германия