Ледипасвир + Софосбувир

Ледипасвир + Софосбувир — комбинированный противовирусный препарат прямого действия с фиксированной дозой, содержащей ледипасвир и софосбувир для перорального введения. Ледипасвир является ингибитором белка NS5A, а софосбувир — белка NS5B вирусного гепатита C.

Всасывание

Фармакокинетические свойства ледипасвира, софосбувира и основного метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых пациентов и у пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приёма максимальная плазменная концентрация (C_max) ледипасвира достигается в среднем через 4–4,5 часа, софосбувир быстро абсорбировался, его C_max наблюдалась приблизительно через 0,8–1 часа после введения дозы. Средняя C_max GS-331007 наблюдается между 3,5–4 часами после введения дозы.

Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе у лиц, инфицированных хроническим гепатитом C, среднее геометрическое установившееся AUC_0–24 для ледипасвира (N=2 113), софосбувира (N=1 542) и GS-331007 (N=2 113) составляло 7 290, 1 320 и 12 000 нг × ч/мл, соответственно. C_max для ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составляло 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC_0–24 и C_max софосбувира и GS-331007 были сходны у здоровых взрослых субъектов и субъектов с хроническим гепатитом C. Относительно здоровых субъектов (N = 191), AUC_0–24 и C_max ледипасвира были соответственно на 24 % и 32 % ниже, чем у лиц, инфицированных хроническим гепатитом C.

Влияние пищи

Приём однократной дозы комбинации Ледипасвир + Софосбувир вместе с пищей, содержащей умеренное (~600 ккал, от 25 % до 30 % жира) или высокое содержание жира (~1 000 ккал, 50 % жира) повышало AUC_0–inf софубувира примерно вдвое, но не оказывает существенного влияния на C_max. Распределение GS-331007 и ледипасвира не изменялось в зависимости от приёма и характера пищи.

Распределение

Ледипасвир более чем на 99,8 % связывается с белками плазмы крови. После однократного приёма 90 мг [¹⁴C]-ледипасвира у здоровых субъектов соотношение радиоактивности в крови/плазме составляет от 0,51 до 0,66. Софосбувир приблизительно на 61–65 % связывается с белками плазмы человека, и связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание с белками GS-331007 было минимальным. После однократного приёма 400 мг [¹⁴C]-софосбувира у здоровых субъектов соотношение радиоактивности в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

In vitro, не наблюдался метаболизм ледипасвира комплексами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдались признаки медленного окислительного метаболизма с помощью неизвестного механизма. После однократного приёма 90 мг [¹⁴C]-ледипасвира системное действие на более 98 % осуществлялось исходным лекарственным средством. Неизменённый ледипасвир присутствует в фекалиях.

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента сложного эфира карбоксила, катализируемого катепсином человека (CatA) или карбоксиэстеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата гистидин-триадным нуклеотид-связывающим белком 1 (HINT1) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может эффективно рефосфорилироваться и не обладает анти-HCV активностью in vitro. После однократного приёма 400 мг [¹⁴C]-софосбувира, GS-331007 составлял более 90 % общего системного воздействия.

Выведение

После однократного приёма 90 мг [¹⁴C]-ледипасвира среднее общее выведение радиоактивной дозы в фекалиях и моче составляло приблизительно 87 %, причём большая часть радиоактивной дозы выводилась с фекалиями (приблизительно 86 %). Неизменённый ледипасвир, выделяемый с фекалиями, составлял в среднем 70 % введённой дозы, а его метаболит M19 составлял 2,2 % дозы. Эти данные указывают на то, что экскреция с желчными путями неизменённого ледипасвира является основным путём выведения, почечная экскреция является второстепенным путём выведения (приблизительно 1 %). Средний период полувыведения (T_½) липипасвира составляла 47 часов.

После однократного приёма 400 мг [¹⁴C]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92 %, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5 % выводилось почками, кишечником и лёгкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путём выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний T_½ софосбувира и его неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,5 и 27 часа соответственно.

Взрослые

Хронический вирусный гепатит C (HCV):

• генотип 1, 4, 5 или 6 без цирроза или с компенсированным циррозом;
• генотип 1 с декомпенсированным циррозом, для применения в сочетании с рибавирином;
• генотип 1 или 4 у пациентов, которые являются реципиентами для трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом, для использования в комбинации с рибавирином.

Дети

Лечение детей в возрасте 12 лет и старше или весом не менее 35 кг с хроническим вирусным гепатитом C (HCV) генотипами 1, 4, 5 или 6 без цирроза или с компенсированным циррозом.

При сочетании комбинации Ледипасвир + Софосбувир с рибавирином, противопоказания к приёму рибавирина применимы к их совместному приёму.

Применение при беременности

Монотерапия

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения комбинации Ледипасвир + Софосбувир при беременности не проведено.

Применение комбинации Ледипасвир + Софосбувир при беременности возможно по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Сочетание с рибавирином

При сочетании комбинации Ледипасвир + Софосбувир с рибавирином, противопоказания к приёму рибавирина применимы к их совместному приёму.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Ледипасвир + Софосбувир в период грудного вскармливания не проведено.

Применение комбинации Ледипасвир + Софосбувир в период лактации возможно по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для грудного ребёнка.

Рекомендуемая доза комбинации Ледипасвир + Софосбувир — одна таблетка (90 мг ледипасвира/400 мг софосбувира), принимаемая внутрь один раз в день натощак или во время приёма пищи.

Нежелательные побочные реакции, зарегистрированные у ≥5 % пациентов, получавших 8, 12 или 24-недельное лечение комбинацией Ледипасвиром + Софосбувир: усталость, головная боль, тошнота, понос, бессонница.

Возможные лекарственные взаимодействия комбинации Ледипасвир + Софосбувир

Ледипасвир является ингибитором белков-переносчиков лекарственных средств P-gp, белков, устойчивых к раку молочной железы (BCRP) и может увеличивать кишечную абсорбцию субстратов для данных переносчиков.

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами для переносчиков лекарственных средств P-gp и BCRP, в то время как GS-331007 — нет. Индукторы P-gp (например, рифампицин или зверобой) могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата — использование комбинации Ледипасвир + Софосбувир с индукторами P-gp не рекомендуется.

Совместный приём комбинации Ледипасвир + Софосбувир с амиодароном может привести к развитию серьёзной симптоматической брадикардии. Механизм этого эффекта неизвестен. Совместный приём не рекомендуется.

Совместный приём комбинации Ледипасвир + Софосбувир с розувастатином может значительно увеличить концентрацию розувастатина, что связано с повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз. Совместный приём не рекомендуется.

Комбинация Ледипасвир + Софосбувир может значительно увеличивать экспозицию розувастатина. Одновременное применение не рекомендуется.

Лекарственные препараты без клинически значимого взаимодействия с комбинацией Ледипасвир + Софосбувир

Клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось и не ожидается при совместном приёме комбинации Ледипасвир + Софосбувир со следующими препаратами: абакавир, атазанавир/ритонавир, циклоспорин, дарунавир/ритонавир, долутегравир, эфавиренз, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир, эмтрицитабин, ламивудин, метадон, оральные контрацептивы, правастатин, ралтегравир, рилпивирин, такролимус или верапамил.

• АТХ

  J05AP51, J05AX65

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Коды МКБ 10

  B17.1 Острый гепатит C

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

  Z22 Носительство возбудителя инфекционной болезни

  Z22.5 Носительство возбудителя вирусного гепатита

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)