Детрузитол®
, капсулыРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
капсулы пролонгированного действия
Состав
Состав на 1 капсулу:
Активное вещество: толтероднна гидротартрат 2,00 мг или 4,00 мг (эквивалентно 1,37 mг или 2,74 мг толтеродина соответственно).
Вспомогательные вещества: сахарные гранулы (сахароза, крахмал кукурузный), Surelease Е-7-19010 прозрачный (этил целлюлоза, триглицериды среднецепочечные, олеиновая кислота), гипромеллоза, капсулы твёрдые желатиновые: индигокармин, титана диоксид, желатин, краситель железа оксид жёлтый (только в капсулах 2 мг), чернила белые Opacode White S-I-7085 (шеллак, титана диоксид, пропиленгликоль, симетикон).
Описание
Дозировки 2 мг: твёрдые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой сине-зелёного цвета, белыми чернилами нанесены на корпусе — цифра 2, на крышечке — символ в виде человечка. Размер № 4.
Дозировка 4 мг: твёрдые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой синего цвета, белыми чернилами нанесены на корпусе — цифра 4, на крышечке — символ в виде человечка. Размер № 3.
Содержимое капсул: микросфсры белого с желтоватого опенком цвета диаметром около 1 мм.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Толтеродин является конкурентным антагонистом холинсргических мускариновых рецепторов с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря. 5-гидроксиметильное производное толтеродина также высоко специфично в отношении мускариновых рецепторов и не оказывает существенного влияния на другие рецепторы. Толтеродин снижает сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение. В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи. Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели. Толтеродин не иигибирует изоферменты CYP2D6, 2CI9, 2С9, ЗА4 или IА2.
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики. Концентрация толтеродина и сыворотке после приёма препарата достигает максимума через 2–6 часов. Период полувыведения составляет около 6 часов, а у пациентов с недостаточностью нзофермента CYP2D6 — около 10 часов. Равновесная концентрация препарата достигается в течение 4 дней. Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда препарат принимают во время еды. В диапазоне терапевтических доз существует линейная зависимость между значением пиковой концентрации в сыворотке крови и дозой толтероднна.
Всасывание. Абсолютная биодоступность толтеродина у большинства пациентов составляет 17 %, а у лиц с недостаточностью нзофермента CYP2D6 — 65 %.
Распределение. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином. Несвязанные фракции составляют 3,7 % к 36 % соответственно. Объём распределения толтеродина составляет 113 л.
Метаболизм. После приёма внутрь толтеродин метаболизируется в основном в печени полиморфным изо ферментом CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который, в свою очередь, метаболизируется до 5-карболовой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродин у фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата. У лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 (примерно 7 % популяции) толтеродин подвергается дезалкилированными изоферментами CYP3A4, в результате чего образуется N- дезалкилированный толтеродин, не обладающий фармакологической активностью. Системный клиренс толтеродина у большинства пациентов составляет около 30 л/час. Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью нзофермента CYP2D6 ведёт к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) в сыворотке крови на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксимстильного метаболита. Фармакологическая активность 5-гидроксиметильного метаболита равносильна таковой толтеродина. Вследствие различия связывания с белками толтероднна и 5- гидроксиметильного метаболита, площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) несвязанного толтероднна у лиц с недостаточностью нзофермента CYP2D6 близка к сумме AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Безопасность, переносимость и клиническим эффект препарата не зависят от активности нзофермента CYP2D6.
Выведение. Примерно 77 % толтеродина выводится почками и 17 % кишечником. Менее 1 % дозы выводится в неизменённом виде и около 14 % в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота выводятся почками (51 % и 29 % соответственно).
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.
При нарушении функции печени: у пациентов с циррозом печени наблюдаются в дна раза большие концентрации несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита. При нарушении функции почек: средняя концентрация несвязанного толтероднна и 5-гидроксимстильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у здоровых добровольцев. Содержание в плазме крови других метаболитов у этих больных значительно выше (в 12 раз), чем у здоровых добровольцев. Клиническое значение повышения концентрации этих метаболитов неизвестно.
Показания
Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания, недержанием мочи.
Противопоказания
- Задержка мочи;
- неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
- установленная повышенная чувствительность к толтеродину или другим компонентам препарата;
- миастения gravis;
- тяжёлый язвенный колит;
- мегаколон;
- замедление опорожнения желудка;
- редкие наследственные нарушения переносимости фруктозы;
- глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы
- органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию;
- препарат не зарегистрирован для применения у детей.
С осторожностью
- Риск задержки мочи (выраженная обструкция нижних отделов мочевыводящих путей);
- риск замедления опорожнения желудка;
- риск замедления опорожнения желудка, в том числе обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как стеноз привратника;
- печёночная или почечная недостаточность (суточная доза препарата не должна превышать 2 мг);
- нейропатия;
- грыжа пищеводного отверстия диафрагмы;
В исследованиях было выявлено, что влияние на интервал QT оказалось более выраженным в дозе, превышающей 8 мг/сутки (что в два раза превышает терапевтическую дозу — 4 мг), а также у пациентов со сниженной активностью нзофермента CYP2D6.
При совместном приёме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг/сутки влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным в сравнении с 4-х дневной терапией толтеродином, однако достоверность приведённых данных не доказана. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам:
- с документированным врождённым или приобретённым удлинённым интервалом QT;
- с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
- с брадикардией.
- с наличием заболеваний сердца (например, кардиомиопатией, ишемией миокарда, аритмией, застойной сердечной недостаточностью).
- принимающим антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому применение препарата при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. Поскольку данные по выделению толтеродина с грудным молоком кормящих женщин отсутствуют, следует избегать применения препарата при кормлении грудью.
Способ применения и дозы
Детрузитол® принимают внутрь в рекомендуемой суточной дозе 4 мг, независимо от приёма пищи. Капсулу необходимо проглотить целиком. Режим дозирования — 1 раз в сутки. Доза препарата может быть уменьшена до 2 мг в сутки, основываясь на индивидуальной переноси мости препарата.
Для пациентов с нарушением функции печени н почек, а также получающих кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP3A4 в качестве сопутствующей терапии, рекомендуется суточная доза 2 мг.
Побочное действие
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.
Инфекционные заболевания: синусит.
Психические нарушения: спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, беспокойство. Со стороны органа зрения: нарушения зрения (включая нарушение аккомодации), ксерофтальмия (сухость склер)
Со стороны сосудов: «приливы» крови к коже лица.
Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны мочевыделителыюй системы: дизурия, задержка мочи.
Общие: утомляемость, усталость
Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.
Психический статус: дезориентация, галлюцинации.
Со стороны нервной системы: ухудшение памяти.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сильного сердцебиения.
Со стороны пищеварительной системы: диарея.
Со стороны кожных покровов: aнгионевротический отёк.
Oбщue: периферические отёки.
Сообщалось об отдельных случаях усугубления симптомов деменции (спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации) у пациентов, получавших сочетанную терапию толтеродином и ингибиторами холинэстеразы.
Передозировка
Наиболее тяжкие симптомы передозировки: нарушение аккомодации и затруднённое мочеиспускание. также возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, нарушение дыхания, тахикардия, задержка мочеиспускания, расширение зрачков. Лечение: промыть желудок и дать активированный уголь. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения — физостигмин; при судорогах или выраженном возбуждении -анксиолитики бензодиазепиновой структуры; при развившейся дыхательной недостаточности — искусственная вентиляция лёгких; при тахикардии — бета-адреноблокаторы: при задержке мочи — катетеризация моченого пузыря; при мидриазе -пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в тёмное помещение. При передозировке принимать необходимые мероприятия в связи с удлинением интервала QT.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450 (CYP2D6 или CYP3A4), или являющимися ингибиторами или индукторами этих изоферментов.
Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие толтеродина и повышают риск развития побочных эффектов. Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффективность толтеродина. Толтеродин ослабляет действие прокинетиков (таких как метоклопрамид и цизаприд). У пациентов с недостаточностью изофермента CYP2D6 следует избегать одновременного назначения мощных ингибиторов CYP3A4. таких как антибиотики группы макролидов (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол и миконазол). в связи с увеличением концентрации толтеродина в сыворотке крови и риском передозировки. Совместное применение с флуоксетином (мощный ингибитор нзофермента CYP2D6, который метаболизнруется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит к незначительному увеличению общей AUC толтероднна и его активного 5-гидроксиметилыюго метаболита, что не сопровождается клинически значимыми реакциями.
Толтеродин не взаимодействует с варфарином, а также комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол / левоноргестрел).
Особые указания
Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию.
Женщинам репродуктивного возраста лечение следует назначать только при условии применения надёжных средств контрацепции.
Пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции или дефицита сахаразы-изомальтазы не должны принимать данный препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как толтеродин может вызвать нарушения аккомодации и снижать скорость реакции.
Форма выпуска
Капсулы пролонгированного действия 2 мг, 4 мг.
По 7 или 14 капсул в блистер (контурная ячейковая упаковка) из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. 1, 2, 4, 7, 12 или 40 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку. На лицевой стороне картонной пачки, с целью контроля первого вскрытия, наносится перфорированная строчка, напоминающая очертание полуколец; боковые поверхности пачки плотно склеиваются при упаковке препарата.
Хранение
Хранить при температуре не выше 25 °C в защищённом от света месте. Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
PFIZER ITALIA, S.r.L., Италия
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Детрузитол: