Парекоксиб

Парекоксиб — нестероидный противовоспалительный препарат, in vivo быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба, избирательно ингибирующего ЦОГ2 и тем самым снижающего образование простагландинов. Уменьшает проявление воспалительной реакции и чувствительность болевых рецепторов. Практически не оказывает влияния на ЦОГ1 и зависящие от неё физиологические процессы в тканях (в том числе в слизистой оболочке желудка и кишечника), не влияет на функцию тромбоцитов. После однократной дозы анальгетический эффект наступает через 7–14 минут, клинически значимая анальгезия отмечается через 23–39 минут; максимальный эффект достигается в течение 2 часов. Длительность анальгезирующего эффекта зависит от дозы и интенсивности боли и составляет 7–24 часа и более. По сравнению с «неселективными» нестероидными противовоспалительными средствами обладает значительно меньшим ульцерогенным эффектом.

После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро метаболизируется до вальдекоксиба, являющегося фармакологически активным компонентом.

Абсорбция

После внутривенного введения препарата в диапазоне доз 20, 50 и 80 мг/сут изменения таких фармакокинетических показателей вальдекоксиба как AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и максимальная плазменная концентрация (C_max) носят линейный характер. После однократного внутривенного или внутримышечного введения парекоксиба натрия в дозе 20 мг C_max вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 минут и 1 час соответственно. Значения AUC и C_max вальдекоксиба сходны после внутривенного и внутримышечного введения.

Распределение

Равновесная концентрация (C_ss) вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза в сутки достигаются в течение 4 суток. Объём распределения (V_d) вальдекоксиба после внутривенного введения составляет приблизительно 55 л.

Связь с белками плазмы составляет примерно 98 % при концентрациях, которые достигаются при применении максимальной дозы (80 мг/сут).

Вальдекоксиб, но не парекоксиб, преимущественно накапливается в эритроцитах.

Биотрансформация

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту, при этом период полувыведения (T_½) вальдекоксиба из плазмы составляет примерно 22 минуты. Интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, а также путём CYP-независимого глюкуронирования (примерно 20 %) сульфонамидного составляющего. В плазме обнаруживается гидроксилированный метаболит вальдекоксиба, который проявляет активность в качестве ингибитора ЦОГ-2. На его долю приходится приблизительно 10 % концентрации вальдекоксиба; в связи с тем, что концентрация этого метаболита низка, можно считать, что он не оказывает значимого клинического влияния после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.

Элиминация

Вальдекоксиб выводится путём метаболического превращения в печени, и лишь менее 5 % вальдекоксиба в неизменённом виде выводится с мочой. Неизменённого парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Примерно 70 % дозы выделяется с мочой в форме неактивных метаболитов. Плазматический клиренс для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиба натрия T_½ вальдекоксиба — около 8 часов. Препарат не выводится при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Отмечено, что у пациентов пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижен, поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме примерно на 40 % выше, чем у молодых. C_ss вальдекоксиба в плазме на 16 % выше у женщин, чем у мужчин пожилого возраста.

У пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг препарата внутривенно парекоксиб быстро выводится из плазмы. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении, и, следовательно, состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата, не выявляется изменения клиренса вальдекоксиба даже у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

При поражениях печени средней тяжести не отмечается снижения скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб. Поскольку у таких пациентов воздействие вальдекоксиба усиливается более чем в 2 раза (на 130 %), необходимо снижение дозировки.

Болевой синдром сильной и умеренной степени выраженности:

• болевой синдром в послеоперационном периоде (в том числе после гистерэктомии, эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов, операций аортокоронарного шунтирования, в стоматологической практике);
• снижение потребности в опиоидных анальгетиках (одновременное назначение).

• Повышенная чувствительность к парекоксибу;
• аллергические реакции на сульфонамиды;
• аллергические реакции (в том числе бронхоспазм, острый ринит, ангионевротический отёк, крапивница) после приёма ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов, включая другие селективные ингибиторы ЦОГ-2;
• выраженная печёночная недостаточность;
• эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе обострения (в том числе острая пептическая язва);
• хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по классификации NYHA);
• III триместр беременности;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;

• Аортокоронарное шунтирование, в случае задержки жидкости в организме (в том числе при состояниях, возникающих или ухудшающихся из-за неё, включая хроническую сердечную недостаточность и артериальную гипертензию);
• дегидратация;
• эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе;
• воспалительные заболевания кишечника;
• проведение операций на органах желудочно-кишечного тракта, урологических операций;
• умеренно выраженная печёночная недостаточность;
• тяжёлая почечная недостаточность.

Применение при беременности

Применение парекоксиба противопоказано в III триместре беременности, поскольку он может вызывать преждевременное закрытие боталлова протока, а также ухудшать сократимость матки при родах. Не рекомендуется применять у женщин, планирующих беременность.

В I и II триместрах беременности применяется только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения парекоксиба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли парекоксиб и его активные метаболиты с грудным молоком, поэтому применение в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Разовая доза — 40 мг (болюсно, или непосредственно в вену, или же в трубку установленной ранее системы для внутривенных инфузий) или внутримышечно (медленно и глубоко в мышцу). При необходимости можно повторять введение каждые 6–12 часов по 20–40 мг. Высшая суточная доза — 80 мг

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы, как правило, не требуется. Однако у пожилых пациентов женского пола с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с введения ½ рекомендованной дозы, при этом высшая суточная составляет 40 мг.

При незначительно выраженном нарушении функции печени коррекции дозы также обычно не требуется.

При нарушении функции печени средней тяжести введение начинают с ½ рекомендованной дозы; максимальная суточная доза — 40 мг.

Состояние функции почек не влияет на режим дозирования препарата.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диспепсия, метеоризм, язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки; потенциально возможно развитие гепатита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение или повышение артериального давления, брадикардия; редко — ухудшение течения артериальной гипертензии; потенциально возможно развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности.

Со стороны нервной системы

Гипестезия, боли в области поясницы, беспокойство, бессонница, цереброваскулярные нарушения.

Со стороны дыхательной системы

Фарингит, дыхательная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы

Олигурия, периферические отёки, потенциально возможно развитие острой почечной недостаточности.

Аллергические реакции

Зуд, экхимозы, потенциально возможно развитие бронхоспазма и анафилактического шока.

Лабораторные показатели

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ и ACT), повышение азота мочевины в крови, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, гипокалиемия, послеоперационная анемия.

Прочие

Луночковый постэкстракционный альвеолит; патологическое серозное отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины; раневая инфекция.

Однократные дозы до 200 мг парекоксиба вводились внутривенно здоровым добровольцам без возникновения клинически значимых побочных эффектов. Парекоксиб в дозе 50 мг вводился внутривенно 2 раза в сутки (100 мг/сут) в течение 7 дней, при этом не выявлялось признаков токсичности.

Данные о клинической симптоматике передозировки отсутствуют.

В случае подозрения на передозировку препарата показано симптоматическое лечение. Диализ вряд ли будет эффективен для выведения препарата, поскольку парекоксиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы.

Фармацевтически (в одном шприце) несовместим с растворами опиоидных анальгетиков.

Одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седации и дополнительного угнетения дыхательного центра.

При одновременном назначении с варфарином и другими непрямыми антикоагулянтами повышается риск развития кровотечений.

Возможно применение в комбинации с низкими дозами (до 325 мг) ацетилсалициловой кислоты (не влияет на вызванное ацетилсалициловой кислотой торможение агрегации тромбоцитов и на время кровотечения), в комбинации с гепарином (фармакодинамика гепарина не отличается от таковой при введении гепарина в качестве монотерапии).

При одновременном применении с ингибиторами АПФ или диуретиками может повышаться риск развития острой почечной недостаточности, с нестероидными противовоспалительными препаратами и циклоспорином усиливается нефротоксическое действие последних.

Совместное применение с флуконазолом (ингибитором преимущественно CYP2C9) AUC и C_max вальдекоксиба в плазме возрастают на 62 и 19 % соответственно (требует снижение дозы).

При одновременном назначении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) показатели AUC и C_max возрастают на 38 и 24 % соответственно (клинически незначимо).

Индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) усиливают метаболизм вальдекоксиба. Увеличивает концентрацию в плазме декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в 3 раза.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием фермента CYP2D6 и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол).

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с лекарственными средствами — субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, имипрамин, омепразол).

Не оказывает клинически значимого влияния на концентрации метотрексата в плазме, однако следует осуществлять адекватный контроль ввиду обусловленной метотрексатом токсичности.

Усиливает эффект (на 34 %) препаратов лития: снижает сывороточный (на 25 %) и почечный (на 30 %) клиренс лития.

Не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (субстрат CYP3A4), пропофола (субстрат CYP2C9), мидазолама (субстрат CYP3A4), фентанила (субстрат CYP3A4), ингаляционных анестетиков (в том числе динитроген оксида и изофлурана).

Миелотоксические средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

У пациентов группы риска с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе может быть повышен риск развития побочных явлений. У больных после операции аортокоронарного шунтирования повышен риск развития побочных явлений (цереброваскулярные нарушения, нарушение функции почек и осложнения со стороны послеоперационной раны).

Торможение синтеза простагландинов может приводить к нарушению функции почек и задержке жидкости, следует проявлять осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек, сердца и печени, а также при других состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости. При дегидратации рекомендуется сначала провести регидратацию, а лишь затем начинать терапию препаратом.

Парекоксиб может маскировать лихорадку, поэтому следует контролировать состояние послеоперационной раны на предмет своевременного выявления признаков инфекции.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с отягощённым ульцерогенным анамнезом.

Поскольку парекоксиб не оказывает влияния на функцию тромбоцитов, его нельзя использовать в качестве замены ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Опыт применения препарата при операциях на органах желудочно-кишечного тракта и при урологических операциях пока ограничен.

При одновременном назначении парекоксиба с другими нестероидными противовоспалительными средствами или циклоспорином следует контролировать функцию почек; с препаратами лития — концентрацию лития в сыворотке крови.

В период лечения возможно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  M01AH04

• Фармакологическая группа

  НПВС — Коксибы

• Коды МКБ 10

  R52.0 Острая боль

  R52.2 Другая постоянная боль

  R52.9 Боль неуточнённая

  T88.9 Осложнение хирургического и терапевтического вмешательства неуточнённое

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)