Ротокальцет^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Таблетки 30 мг

Одна таблетка содержит:

Действующее вещество:

Цинакальцета гидрохлорид — 33,06 мг (в пересчёте на цинакальцет — 30,00 мг).

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая — 123,54 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 10,80 мг, гипромеллоза — 2,70 мг, кальция гидрофосфат безводный — 9,00 мг, магния стеарат — 0,90 мг.

Состав плёночной оболочки:

Опадрай Ⅱ зелёный (85F21865) — 5,40 мг.

Состав Опадрая II зелёного (85F21865):

Поливиниловый спирт — 2,1600 мг, титана диоксид — 1,0935 мг, макрогол — 1,0908 мг, тальк — 0,7992 мг, краситель индигокармин — 0,0950 мг, краситель оксид железа жёлтый — 0,0902 мг, краситель бриллиантовый голубой — 0,0713 мг.

Таблетки 60 мг

Одна таблетка содержит:

Действующее вещество:

Цинакальцета гидрохлорид — 66,12 мг (в пересчёте на цинакальцет — 60,00 мг).

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая -247,08 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 21,60 мг, гипромеллоза — 5,40 мг, кальция гидрофосфат безводный — 18,00 мг, магния стеарат — 1,80 мг.

Состав плёночной оболочки:

Опадрай Ⅱ зелёный (85F21865) — 10,80 мг.

Состав Опадрая II зелёного (85F21865):

Поливиниловый спирт — 4,3200 мг, титана диоксид — 2,1870 мг, макрогол — 2,1816 мг, тальк — 1,5984 мг, краситель индигокармин — 0,1901 мг, краситель оксид железа жёлтый — 0,1804 мг, краситель бриллиантовый голубой — 0,1426 мг.

Таблетки 90 мг

Одна таблетка содержит:

Действующее вещество:

Цинакальцета гидрохлорид — 99,18 мг (в пересчёте на цинакальцет — 90,00 мг).

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая — 370,62 мг, карбоксиметилкрахмал натрия -32,40 мг, гипромеллоза — 8,10 мг, кальция гидрофосфат безводный — 27,00 мг, магния стеарат — 2,70 мг.

Состав плёночной оболочки:

Опадрай Ⅱ зелёный (85F21865) — 16,20 мг.

Состав Опадрая II зелёного (85F21865):

Поливиниловый спирт — 6,4800 мг, титана диоксид — 3,2805 мг, макрогол — 3,2724 мг, тальк — 2,3976 мг, краситель индигокармин — 0,2851 мг, краситель оксид железа жёлтый — 0,2705 мг, краситель бриллиантовый голубой — 0,2138 мг.

Таблетки 30 мг

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-зелёного цвета, с гравировкой, нанесенной методом тиснения, "30" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки 60 мг

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-зелёного цвета, с гравировкой, нанесенной методом тиснения, "60" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки 90 мг

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-зелёного цвета, с гравировкой, нанесенной методом тиснения, "90" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

- Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с ТСПН, находящихся на диализе. Препарат Ротокальцет^® может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D;

- гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями:

• карцинома паращитовидных желёз;
• первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на концентрацию кальция в сыворотке крови, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

- Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата;

- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);

- период грудного вскармливания.

Беременность, печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени тяжести, наличие факторов риска удлинения интервала QT.

Беременность

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакальцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе исследований на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при применении токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Ротокальцет^® следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке и концентрации в плазме крови. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приёма препарата Ротокальцет^®.

Внутрь, во время еды или вскоре после приёма пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приёме препарата с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки нужно принимать целиком, не разжёвывая и не деля их.

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пожилые (>65 лет): рекомендуемая начальная доза препарата Ротокальцет у взрослых составляет 30 мг 1 раз в сут. Титрование дозы препарата Ротокальцет следует проводить каждые 2-4 нед до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сут), при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15,9-31,8 пмол/л), определяемая по концентрации иПТГ. Определение концентрации ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 ч после приёма препарата Ротокальцет^®. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.

Определение концентрации ПТГ следует проводить через 1–4 нед после начала терапии или коррекции дозы препарата Ротокальцет^®. При приёме поддерживающей дозы мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1–3 мес. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Ротокальцет^® не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.

Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 нед после начала терапии или коррекции дозы препарата Ротокальцет. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрация кальция в сыворотке крови должна оцениваться примерно 1 раз в мес. Если концентрация кальция в сыворотке крови снижается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, включая коррекцию сопутствующей терапии (см. раздел «Особые указания»).

Карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пожилые (>65 лет): рекомендуемая начальная доза препарата Ротокальцет^® у взрослых составляет 30 мг, кратность приёма — 2 раза в сут. Титрование дозы препарата Ротокальцет следует проводить с шагом в 2-4 нед следующим образом увеличивая дозу препарата: 30 мг 2 раза в сутки; 60 мг 2 раза в сут; 90 мг 2 раза в сут и 90 мг 3 или 4 раза в сут по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приёма 4 раза в сут. Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 нед после начала терапии или шага коррекции дозы препарата Ротокальцет^®.

При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрация кальция в сыворотке крови должна оцениваться каждые 2–3 мес. По завершению периода титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.

Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Ротокальцет^® (см. раздел «Фармакодинамика»).

Печёночная недостаточность

У пациентов с печёночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат Ротокальцет следует назначать с осторожностью пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз

Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространёнными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были лёгкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных реакций были, главным образом, тошнота и рвота.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как, по меньшей мере, связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых и несравнительных клинических исследованиях, с использованием следующей градации частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна.

Нарушения со стороны иммунной системы:

часто* — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто — анорексия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто — судороги**, головокружение, парестезии, головная боль.

Нарушения со стороны сердца:

частота неизвестна: ухудшение течения сердечной недостаточности**, удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии**.

Нарушения со стороны сосудов:

часто: артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: инфекция верхних дыхательных путей, одышка, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — тошнота, рвота; часто — диспепсия, диарея, боль в животе, боль в эпигастральной области, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто — миалгия, мышечный спазм, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто: астения.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто — гипокальциемия**, гипокалиемия, снижение концентрации тестостерона**.

* — см. раздел «Особые указания».

** — см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отёк и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отёк и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Артериальная гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи артериальной гипотензии и/или ухудшение течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии

При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковых аритмий, возникшие вследствие гипокальциемии, однако частота развития данных нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Цинакальцет противопоказан к применению у детей. Эффективность и безопасность цинакальцета у детей не изучены. В клиническом исследовании у детей был зарегистрирован случай смерти у пациента с тяжёлой гипокальциемией (см. раздел «Особые указания»).

Дозы, титрованные до 300 мг (1 раз в сут), безопасны для пациентов, находящихся на диализе.

Симптомы: передозировка препаратом Ротокальцет^® может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует мониторировать концентрацию кальция для своевременного выявления гипокальциемии.

Лечение: следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками плазмы крови высокая, цинакальцет не выводится при гемодиализе, то есть гемодиализ при передозировке неэффективен.

Влияние сочетанного применения других лекарственных препаратов на фармакокинетику цинакальцета

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный приём кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сут (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентрации цинакальцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приёма мощных ингибиторов (например, кетоконазола, итраконазола, телитромицина, вориконазола, ритонавира) или индукторов (например, рифампицина) CYP3A4, может потребоваться коррекция дозы цинакальцета (см. раздел «Особые указания»).

Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1А2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета у курильщиков на 36-38 % выше, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на плазменные концентрации цинакальцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии цинакальцетом пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный приём мощных ингибиторов CYP1А2.

Кальция карбонат: одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Севеламер: одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в сут) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.

Пантопразол: одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в сут) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Влияние цинакальцета на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6: цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинида, пропафенона, метопролола, дезипрамина, нортриптилина, кломипрамина) может потребовать адекватной коррекции дозы этих лекарственных препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Дезипрамин: одновременный приём цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз в сут с дезипрамином в дозе 50 мг, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамину (в 3,6 раза) (90 % доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Варфарин: многократный пероральный приём цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора VII).

Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приёма препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.

Мидазолам: одновременное применение цинакальцета (90 мг) и пероральное применение мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.

Несовместимость

Не применимо.

Судороги

В клинических исследованиях судороги отмечались у 1,4 % пациентов, получавших цинакальцет, и у 0,7 % пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.

Артериальная гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи артериальной гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакальцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что артериальная гипотензия возникала у 7 % пациентов, получавших цинакальцет, и у 12 % пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2 % пациентов, получавших цинакальцет или плацебо.

Концентрация кальция в сыворотке крови

Терапию препаратом Ротокальцет^® не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона.

У пациентов, принимающих цинакальцет, включая детей, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгию, мышечные спазмы, тетанию и судороги. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врождённым синдромом удлинённого интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.

Так как цинакальцет снижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Ротокальцет^®. После установления поддерживающей дозы, концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять примерно 1 раз в мес. При снижении концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но не ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л), или при развитии симптомов гипокальциемии для повышения концентрации кальция в сыворотке крови можно назначить кальций-содержащие фосфат-связывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в диализате. Если гипокальциемию таким образом устранить не удалось, необходимо снизить дозу или отменить приём препарата Ротокальцет^®. При снижении концентрации кальция в сыворотке крови ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л) или при сохранении симптомов гипокальциемии и при невозможности повышения дозы витамина D терапию препаратом Ротокальцет^® следует приостановить до тех пор, пока концентрация кальция в сыворотке крови не достигнет 8 мг/дл (2 ммоль/л) и/или не разрешатся симптомы гипокальциемии. Терапию следует возобновить с применением препарата Ротокальцет^® в наименьшей дозе. У 29 % пациентов с ХБП, находившихся на диализе и принимавших цинакальцет в регистрационных клинических исследованиях продолжительностью 6 мес, и у 21 % и 33% пациентов с ХБП, находившихся на диализе и принимавших цинакальцет в клиническом исследовании EVOLVE в течение первых 6 мес и в целом, соответственно, как минимум однократно концентрация кальция в сыворотке крови была ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л).

Цинакальцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гииокальциемии (концентрация сывороточного кальция < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Общие меры предосторожности

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу препарата Ротокальцет^® и/или витамина D, или прекратить терапию.

Новообразования

В клиническом исследовании EVOLVE с участием 3883 диализных пациентов, случаи развития новообразований были зарегистрированы у 2,9 и 2,5 пациентов на 100 пациенто-лет в группах терапии цинакальцетом и плацебо, соответственно. Причинно-следственная связь с применением цинакальцета не установлена.

Концентрация тестостерона

Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с ТСПН. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН, находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3 % у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3 % у пациентов в группе плацебо через 6 мес после начала терапии. Открытая продлённая фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов в течение 3-летнего периода лечения цинакальцетом.

Клиническая значимость снижения концентрации тестостерона в сыворотке крови не установлена.

Печёночная недостаточность

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (по классификации Чайлд-Пью). Поскольку концентрации цинакальцета в плазме крови могут быть в 2–4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Фертильность

Клинические данные, свидетельствующие о влиянии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. Исследования на животных не выявили влияния цинакальцета на фертильность.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами (см. раздел «Побочное действие»).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 30 мг, 60 мг, 90 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

РОЗЛЕКС ФАРМ, ООО, Российская Федерация

VIVIMED LABS, Ltd., Индия