Зенлистик™

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 50 мг содержит:

действующее вещество: абемациклиб — 50,00 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 — 49,00 мг; микрокристаллическая целлюлоза 101 — 14,00 мг; лактозы моногидрат — 14,00 мг; кроскармеллоза натрия — 7,000 мг; кремния диоксид — 2,000 мг; натрия стеарилфумарат — 4,0 мг;

оболочка таблетки: смесь красителей бежевая 85F97280 — 4,200 мг.

Смесь красителей бежевая 85F97280: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид жёлтый, железа оксид красный.

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 100 мг содержит:

действующее вещество: абемациклиб — 100,0 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 — 98,00 мг; микрокристаллическая целлюлоза 101 — 28,00 мг; лактозы моногидрат — 28,00 мг; кроскармеллоза натрия — 14,00 мг; кремния диоксид — 4,000 мг; натрия стеарилфумарат — 8,0 мг;

оболочка таблетки: смесь красителей белая 85F18422 — 11,20 мг.

Смесь красителей белая 85F18422: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/ полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк.

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 150 мг содержит:

действующее вещество: абемациклиб — 150,0 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 — 147,0 мг; микрокристаллическая целлюлоза 101 — 42,00 мг; лактозы моногидрат — 42,00 мг; кроскармеллоза натрия — 21,00 мг; кремния диоксид — 6,000 мг; натрия стеарилфумарат — 12,0 мг;

оболочка таблетки: смесь красителей жёлтая 85F92473 — 12,60 мг.

Смесь красителей жёлтая 85F92473: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид жёлтый.

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 200 мг содержит:

действующее вещество: абемациклиб — 200,0 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 — 196,0 мг; микрокристаллическая целлюлоза 101 — 56,00 мг; лактозы моногидрат — 56,00 мг; кроскармеллоза натрия — 28,00 мг; кремния диоксид — 8,000 мг; натрия стеарилфумарат — 16,0 мг;

оболочка таблетки: смесь красителей бежевая 85F97280 — 16,80 мг.

Смесь красителей бежевая 85F97280: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид жёлтый, железа оксид красный.

Таблетки 50 мг:

овальные таблетки светло-оранжевого цвета, с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "50" на другой.

Таблетки 100 мг:

овальные таблетки от белового до почти белого цвета, с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "100" на другой.

Таблетки 150 мг:

овальные таблетки жёлтого цвета, с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "150" на другой.

Таблетки 200 мг:

овальные таблетки светло-оранжевого цвета, с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "200" на другой.

Механизм действия

Абемациклиб является ингибитором циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток.

Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.

Фармакодинамика

У пациентов с раком абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед рестрикционной точкой G1. При проведении анализа зависимости экспозиция — эффективность в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 была определена доза 150 мг 2 раза в день для начальной терапии в сочетании с эндокринной, и подтверждена необходимость снижения дозы до 50 мг 2 раза в день в случае плохой переносимости. При проведении анализа зависимости экспозиция — эффективность в исследовании MONARCH 1 была определена доза 200 мг 2 раза в день для начальной монотерапии абемациклибом.

Влияние абемациклиба на длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) оценивали у 144 пациентов с распространённым раком. Никаких значимых изменений (>20 мсек) длительности интервала QTcF не было обнаружено при среднем значении наблюдаемой максимальной равновесной концентрации абемациклиба после его применения в терапевтических дозах.

При проведении анализа зависимости экспозиция — эффективность у здоровых добровольцев при приёме препарата в наиболее высоких клинически значимых дозах было показано, что применение абемациклиба не приводило к клинически значимому увеличению интервала QTcF.

Фармакокинетика

Всасывание

Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой времени достижения максимальной концентрации Т_mах, равной 8,0 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45 % (90 % доверительный интервал: 40-51 %).

В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции (С_mах и площади под кривой «концентрация-время» AUC) является пропорциональным дозе препарата. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приёме абемациклиба 2 раза в день.

Абемациклиб накапливается со средним геометрическим отношением, составляющим 3,7 (58 % CV, CV — коэффициент вариации) и 5,8 (65 % CV) на основании C_max и AUC, соответственно.

Распределение

Абемациклиб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (среднее значение связанной фракции составляет 96-98 %), при этом связывание не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного объёма распределения составляет приблизительно 747 л (68,6 % CV).

У пациентов с распространенным раком концентрация абемациклиба и его активных метаболитов М2 и М20 в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме.

Метаболизм

Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохрома Р450 (CYP) 3А с образованием основного метаболита N-дезэтилабемациклиба (М2) и дополнительных метаболитов: гидроксиабемациклиба (М20), гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (M18) и окисленного метаболита (Ml). Активность метаболитов N-дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (М20) сходна с активностью абемациклиба.

Выведение

Среднее геометрическое значение печёночного клиренса (CL) абемациклиба составляет 21,8 л/ч (39,8 % CV), средний период полувыведения из плазмы крови — 24,8 ч (52,1 % CV).

После приёма внутрь однократной дозы меченного изотопом [¹⁴С] абемациклиба приблизительно 81 % от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4 % — почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и масса тела

Возраст, пол и масса тела не оказывали влияния на экспозицию абемациклиба в анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с раком (135 мужчин и 859 женщин в возрасте от 24 лет до 91 года и массой тела от 36 до 175 кг).

Пациенты с нарушением функции печени

Абемациклиб подвергается метаболизму в печени. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени экспозиция несвязанного абемациклиба увеличивалась в 2,69 раза, а период полувыведения — с 24 до 55 часов. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени необходимо уменьшить частоту дозирования до одного раза в день.

Пациенты с нарушением функции почек

Абемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени не требуется. Нет данных о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе.

Зенлистик™ показан для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространённого или метастатического рака молочной железы:

• в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы;
• в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии;
• в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Повышенная чувствительность к абемациклибу или любому компоненту, входящему в состав препарата; беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст, почечная недостаточность тяжёлой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе (эффективность и безопасность не установлены).

Пациенты с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозно-галактозной мальабсорбцией, пациенты с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести, одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4 ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Беременность

Данные доклинических исследований на животных показали, что препарат Зенлистик™ при применении во время беременности может оказывать вред для плода. В исследованиях репродуктивной функции у животных применение абемациклиба в период органогенеза оказывало тератогенное действие и приводило к снижению массы плода во время беременности, что было сходно с данными о воздействии на человека, основанными на AUC при применении максимально рекомендованной человеку дозы. Данные о риске, связанном с применением препарата у человека, отсутствуют. Следует сообщить беременной женщине о возможном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Данные о возможности проникновения абемациклиба в грудное молоко, влиянии абемациклиба на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока, отсутствуют. Поскольку у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, возможно развитие серьёзных нежелательных реакций, связанных с проникновением абемациклиба в грудное молоко, следует рекомендовать кормящим женщинам прекратить грудное вскармливание на время приёма препарата Зенлистик™ и как минимум в течение 3 недель после завершения терапии.

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Тестирование на беременность

Данные доклинических исследований на животных показали, что применение препарата Зенлистик™ во время беременности может причинить вред плоду. Проведение теста на беременность рекомендуется женщинам детородного возраста до начала терапии препаратом Зенлистик™.

Контрацепция у женщин

Применение препарата Зенлистик™ во время беременности может причинить вред плоду. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции во время терапии препаратом Зенлистик™ и в течение как минимум 3 недель после приёма его последней дозы.

Бесплодие у мужчин

На основании данных исследований на животных, препарат Зенлистик™ может влиять на фертильность мужчин репродуктивного возраста.

Рекомендуемые дозы и режим дозирования

В составе комбинированной терапии с фулвестрантом или ингибитором ароматазы рекомендуемая доза препарата Зенлистик™ составляет 150 мг внутрь 2 раза в день.

• Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора ароматазы для получения информации о рекомендуемой дозе препарата.
• Рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг в 1 -й, 15-й и 29-й дни цикла и далее 1 раз в месяц. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фулвестранта. При комбинированной терапии препаратом Зенлистик™ и фулвестрантом в соответствии с существующими стандартами клинической практики женщинам в пери- и пременопаузе следует пройти курс лечения агонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

При проведении монотерапии рекомендуемая доза препарата Зенлистик™ составляет 200 мг внутрь 2 раза в день.

Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Препарат Зенлистик™ можно принимать независимо от приёма пищи.

Необходимо принимать назначенные дозы препарата Зенлистик™ примерно в одно и то же время каждый день.

При возникновении рвоты у пациента или при пропуске приёма препарата Зенлистик™ необходимо принять следующую дозу в обычное время. Таблетку необходимо проглатывать целиком, не следует разжёвывать, дробить или делить таблетку. Не следует принимать повреждённые таблетки, разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения.

Коррекция режима дозирования

Коррекция режима дозирования при развитии нежелательных реакций

Рекомендации по коррекции дозы при развитии нежелательных реакций представлены в таблицах 1-5. Следует отменить приём препарата Зенлистик™ при непереносимости дозы 50 мг 2 раза в день.

CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) — Общая терминология критериев нежелательных реакций.

¹ — В случае необходимости применения гемопоэтических ростовых факторов следует отменить терапию препаратом Зенлистик™ как минимум на 48 часов после последнего введения гемопоэтических ростовых факторов до восстановления показателя до ≤ 2 степени.

Возобновить приём в дозе, уменьшенной до следующего уровня, если доза ещё не была снижена ввиду токсичности, потребовавшей применение гемопоэтических ростовых факторов. Применение гемопоэтических ростовых факторов следует проводить согласно существующим стандартам лечения.

ACT — аспартатаминотрансфераза, АЛТ — аланинаминотрансфераза, ВГН — верхняя граница нормы.

¹ — Кроме случаев диареи, гематологической токсичности и гепатотоксичности.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора ароматазы или фулвестранта для получения информации о коррекции дозы и другой информации по безопасности.

Коррекция дозы препарата Зенлистик™ при применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения препарата Зенлистик™ и кетоконазола, являющегося сильным ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении иного сильного ингибитора изофермента CYP3A у пациентов, которым показана начальная доза 200 мг 2 раза в день или 150 мг 2 раза в день, необходимо снизить дозу препарата Зенлистик™ до 100 мг 2 раза в день. Если доза была снижена до 100 мг ввиду нежелательных реакций, необходимо дополнительно снизить дозу до 50 мг 2 раза в день.

При отмене сильного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Зенлистик™ следует увеличить (спустя по меньшей мере 3-5-кратный период полувыведения сильного ингибитора) до дозы, которую принимал пациент до начала применения сильного ингибитора изофермента CYP3A (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Особые группы пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) необходимо снижать частоту приёма препарата Зенлистик™ до 1 раза в сутки. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора ароматазы или фулвестранта для получения информации о коррекции дозы этих препаратов у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30-89 мл/мин).

Фармакокинетика абемациклиба у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, не изучалась.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность Зенлистик™ при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Из 900 пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в исследованиях MONARCH 1, MONARCH 2 и MONARCH 3, 38 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 10 % были в возрасте 75 лет и старше. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5 %) 3 или 4 степени тяжести у пациентов в возрасте 65 лет и старше в исследованиях MONARCH 1, MONARCH 2 и MONARCH 3 были нейтропения, диарея, утомляемость, тошнота, дегидратация, лейкопения, анемия, инфекции и повышение активности АЛТ. В целом, не было отмечено различий в безопасности или эффективности препарата Зенлистик™ у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

В составе комбинированной терапии с фулвестрантом или ингибитором ароматазы

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями являются диарея, инфекции, нейтропения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота и снижение аппетита.

Нежелательные реакции приведены в соответствии с классами систем органов и частотой, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000), с неизвестной частотой (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции¹.

¹ — Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов "Инфекционные и паразитарные заболевания".

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто — снижение числа лимфоцитов; нечасто — фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сосудов: часто — венозная тромбоэмболия².

¹ — Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию лёгочной артерии, тромбоз синусов твёрдой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и почечной вены.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, зуд, сыпь; часто — сухость кожи.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечная слабость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, пирексия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

Часто сообщалось о случаях развития нейтропении (41,5 %) у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом у 28,2 % пациентов наблюдалось развитие нейтропении 3 и 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла от 29 до 33 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении — от 11 до 15 дней. Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,9 % пациентов.

При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диарея

Диарея была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией. Частота развития диареи была выше в течение первого месяца терапии препаратом Зенлистик™, после чего снижалась. В ходе исследований медиана времени до развития первого эпизода диареи составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи — от 9 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Купирование диареи достигалось с помощью сопутствующей терапии такими лекарственными препаратами, как лоперамид, и/или посредством коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение уровня аминотрансфераз

Часто сообщалось о случаях повышения уровня АЛТ и ACT (15,1 % и 14,2 %, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом повышение уровня АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 6,1 % и 4,2 % пациентов, соответственно. У пациентов с повышением уровня АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 57 дней до 61 дня, медиана времени до его разрешения — 14 дней. У пациентов с повышением уровня ACT 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 71 дня до 185 дней, медиана времени до его разрешения — от 13 до 15 дней. При повышении уровня АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение уровня креатинина

Было показано, что у 98,3 % пациентов при применении препарата Зенлистик™ повышается уровень креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение уровня креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 1,9 % пациентов (на основании лабораторных исследований). Сообщалось о случаях повышения уровня креатинина (все степени тяжести) у 78,4 % пациентов, получавших монотерапию ингибитором ароматазы или фулвестрантом. Было показано, что абемациклиб повышает уровень креатинина в сыворотке крови ввиду ингибирования переносчиков тубулярной секреции почек без влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по клиренсу йогексола.

В клинических исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке отмечалось в течение первого месяца применения препарата Зенлистик™, и уровень креатинина оставался повышенным, но стабильным в течение всего периода лечения, причём это повышение было обратимым после прекращения лечения и не сопровождалось изменениями в маркерах функции почек, таких как азот мочевины крови, цистатин С или СКФ, рассчитанная на основании уровня нистатина С.

В качестве монотерапии

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями, о которых сообщалось с частотой ≥20 % были: диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось с частотой ≥10 % были:

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит;

инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции;

общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость¹, пирексия;

¹ — Включает астению, утомляемость;

нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения², анемия³, тромбоцитопения⁴, лейкопения⁵;

² — Включает нейтропению, снижение числа нейтрофилов;

³ — Включает анемию, снижение гематокрита, снижение уровня гемоглобина, снижение числа эритроцитов;

⁴ — Включает снижение числа тромбоцитов, тромбоцитопению;

⁵ — Включает лейкопению, снижение числа лейкоцитов.

нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, обезвоживание;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель; нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани; артралгия;

нарушения со стороны нервной системы: головная боль, дисгевзия, головокружение;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция;

лабораторные и инструментальные данные: повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT.

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение уровня креатинина

Было показано, что при применении абемациклиба повышается уровень креатинина в сыворотке крови, что связано с ингибированием переносчиков тубулярной секреции почек без нарушения гломерулярной функции. В клинических исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке (среднее увеличение на 0,2–0,3 мг/дл) отмечалось в течение первого 28-дневного цикла применения препарата Зенлистик^ТМ, и уровень креатинина оставался повышенным, но стабильным в течение всего периода лечения, причём это повышение было обратимым после прекращения лечения.

Для определения нарушения функции почек могут использоваться альтернативные маркеры, такие как азот мочевины крови, нистатин С или рассчитанная СКФ, которые не основаны на креатинине.

Антидоты препарата Зенлистик™ неизвестны. В случае передозировки следует проводить общую симптоматическую терапию.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику Зенлистик™

Зенлистик™ подвергается метаболизму преимущественно с помощью изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и препарата Зенлистик™ отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента CYP3A4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3,4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2,5 раза.

Следует избегать одновременного приёма сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Зенлистик™. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу препарата Зенлистик™ (см. раздел «Способ применения и дозы») и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и препарата Зенлистик™ приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95 % и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови на 77 % на основании показателя AUC_0–∞. Следует избегать одновременного применения препарата Зенлистик™ с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, следующими: карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Влияние Зенлистик™ на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами переносчиков

Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики OCT2 (переносчик органических катионов 2), MATE1 и MATE2-K (белков множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом OCT2, MATE1 и 2) его одновременный приём с абемациклибом в дозе 400 мг приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37 %) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.

У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата Р-гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9 % на основании показателя AUC_0-∞ и на 35 % на основании показателя С_mах. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании in vitro P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в присутствии абемациклиба, возможны взаимодействия in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы не было выявлено клинически значимого влияния препарата Зенлистик™ на фармакокинетику анастрозола, фулвестранта, эксеместана, летрозола или тамоксифена.

На данный момент неизвестно, способен ли препарат Зенлистик™ снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому женщинам, применяющим препарат данной группы, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Нейтропения

Сообщалось о случаях развития нейтропении у пациентов, получавших препарат Зенлистик™. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях летального исхода у <1 % пациентов. Пациентам следует незамедлительно сообщать обо всех случаях лихорадки лечащему врачу.

Инфекции/паразитарные заболевания

Частота сообщений о развитии инфекций у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией, была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с эндокринной терапией. Сообщалось о случаях развития инфекции лёгких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Сообщалось о случаях летального исхода у <1 % пациентов. Необходимо следить за признаками и симптомами развития инфекции и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

Венозная тромбоэмболия

Венозная тромбоэмболия наблюдалась у 5,3 % пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с фулвестрантом или ингибитором ароматазы, и у 0,8 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом или ингибитором ароматазы. Необходимо следить за признаками и симптомами развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

Повышение уровня аминотрансфераз

Сообщалось о случаях повышения уровня АЛТ и ACT у пациентов, получавших препарат Зенлистик™. В зависимости от степени повышения уровня АЛТ или ACT может потребоваться коррекция дозы (см. раздел "Способы применения и дозы").

Диарея

Диарея является самой распространенной нежелательной реакцией. В ходе исследований медиана времени до развития первого эпизода диареи составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи — от 9 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Эпизоды диареи могут быть связаны с дегидратацией. При первых признаках жидкого стула следует начать приём противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, увеличить потребление жидкости и сообщить о проблеме лечащему врачу. При развитии диареи ≥ 2 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел "Способы применения и дозы").

Одновременный приём индукторов изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного приёма индукторов изофермента CYP3A4 по причине риска снижения эффективности абемациклиба (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Висцеральный криз

Данные об эффективности и безопасности препарата Зенлистик™ у пациентов, имеющих висцеральный криз, отсутствуют.

Лактоза

Не следует принимать данный препарат пациентам, имеющим редкие наследственные состояния непереносимости галактозы, абсолютного дефицита лактазы или глюкозно- галактозной мальабсорции.

Натрий

Каждая таблетка препарата Зенлистик™ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг).

Исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, у которых при приёме препарата возникают нежелательные явления со стороны нервной системы, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 50 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

36 месяцев.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

• АТХ

  L01EF03

• Действующее вещество

  Абемациклиб