Акситиниб

Акситиниб — препарат 2-го поколения таргетной (специфической, целевой) терапии рака. Селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptors — VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3). Эти рецепторы участвуют в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. После связывания акситиниба с этими рецепторами блокируется важный путь, называемый VEGF-опосредованной пролиферацией, способствующий росту кровеносных сосудов внутри опухоли, таким образом тормозится её развитие и метастатический процесс.

У пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, ранее получавших терапию цитокинами, акситиниб по сравнению с сорафенибом показал значительно большую эффективность.

Период полувыведения акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 часов. Двукратный приём акситиниба в дозе 5 мг в сутки приводит к менее чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приёмом. Ввиду короткого периода полувыведения акситиниба, равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2–3 дней после начала терапии.

Всасывание и распределение

Максимальная концентрация акситиниба в плазме крови — 4 часа после приёма; медиана T_max в плазме крови варьирует от 2,5 до 4,1 часа.

Акситиниб может приниматься вне зависимости от приёма пищи: экспозиция уменьшается лишь на 10 % при приёме с жирной пищей, на 19 % с высококалорийной пищей.

Средние значения максимальной концентрации и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет около 99 % (преимущественно — с альбумином, в умеренной степени — с α₁-кислым гликопротеином). При приёме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки после приёма пищи геометрическая средняя C_max и суточное значение AUC у больных распространённым почечно-клеточным раком составляли 27,8 нг/мл и 265 нг × ч/мл соответственно. Геометрическое среднее клиренса и V_d составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизм и выведение

Акситиниб преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и в меньшей степени — CYP1A2, CVP2C19 и УДФ-ГТ 1A1 (UGT1A1). После перорального приёма меченого радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30–60 % введённой дозы радиоактивности обнаруживалось в фекалиях и 23 % — в моче. На долю неизменённого акситиниба приходилось 12 % введённой дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в фекалиях, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту — производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкуронида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50 %), на долю неизменённого акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20 % циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8 000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизменённым акситинибом.

Особые группы пациентов

Влияние пола, расы и возраста

Было показано отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы, функции почек, генотипов UGTIA1 или CYP2C19 на параметры фармакокинетики акситиниба.

Применение у детей

Применение акситиниба у пациентов в возрасте младше 18 лет не исследовалось.

Нарушение функции печени

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что акситиниб метаболизируется преимущественно в печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения системной экспозиции акситиниба у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) были идентичны, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени выраженности (класс B по классификации Чайлд-Пью) — выше. Применение акситиниба у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не исследовалось.

Нарушение функции почек

Применение акситиниба у пациентов с нарушением функции почек не исследовалось. На основании фармакокинетического популяционного анализа не было отмечено значительных отличий клиренса акситиниба у пациентов с имеющимся нарушением функции ночек средней и тяжёлой степени тяжести (15 мл/мин ≤ клиренс креатинина <89 мл/мин).

Распространённый почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии).

• Тяжёлое нарушение функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• артериальные тромбоэмболии в последние 12 месяцев;
• венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев;
• метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения;
• язвенная болезнь желудка, 12-типерстной кишки с эпизодами желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе;
• беременность, период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

Артериальная гипертензия.

Пациенты с повышенным риском тромбоэмболических осложнений. Имеется 2 случая фатальной тромбоэмболии на фоне приёма акситиниба. Не проводилось исследований в группе больных с перенесённой тромбоэмболией.

Нарушение функции почек, клиренс креатинина менее 15 мл/мин.

Нарушение функции печени: применять с подбором дозы у пациентов класса A и B по шкале Чайлд-Пью.

Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении акситиниба пациентам с дефицитом или непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Пациенты с язвенной болезнью желудка и 12-типерстной кишки в анамнезе: возможна перфорация язвы, поэтому необходим периодический мониторинг симптомов.

Беременность

Адекватных и строгоконтролируемых исследований действия акситиниба на плод не проводилось. При применении у беременных возможен вред для плода. Исследования на животных (эксперементы на мышах) показали тератогенность акситиниба.

Женщинам детородного возраста, принимающим акситиниб, рекомендовано воздержаться от беременности.

Лактация

Нет данных о способности препарата проникать в грудное молоко. Вследствие потенциальных побочных эффектов при приёме акситиниба следует прекратить кормление грудью, либо завершить терапию акситинибом, принимая во внимание важность данного препарата для матери.

Противопоказание: тяжёлое нарушение функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью).

У пациентов с печёночной недостаточностью (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза.

Недостаточно изучено. В клинических исследованиях 34 % пациентов были старше 65 лет. Не замечено значительных различий в безопасности и эффективности акситиниба у молодых и пожилых больных. Корректировка дозы проводится на общих основаниях.

Рекомендуемая начальная доза — 5 мг внутрь 2 раза с интервалом между приёмами приблизительно 12 часов, независимо от приёма пищи.

При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу акситиниба, а принять следующую дозу в обычное для неё время.

Повышение и снижение дозы рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости. Если в течение 2-х недель нет значимых побочных эффектов, а также сохраняется нормальное артериальное давление без приёма антигипертензивных препаратов, доза увеличивается до 7 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем увеличение дозы возможно до 10 мг 2 раза в сутки. В случае развития побочных реакций дозу снижают до 3 мг, затем до 2 мг 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза — 20 мг. Максимальная разовая доза — 10 мг.

У пациентов с печёночной недостаточностью (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — артериальная гипертензия, кровотечение (в том числе носовое кровотечение, гематурия, кровохарканье, ректальное кровотечение, кровоизлияние в головной мозг, желудочное кровотечение и кровотечение в нижнем отделе ЖКТ); часто — венозные эмболические и тромботические явления (в том числе лёгочная эмболия, окклюзия/тромбоз вены сетчатки и тромбоз глубоких вен), артериальные эмболические и тромботические явления (в том числе транзиторная ишемическая атака и острое нарушение мозгового кровообращения), явления сердечной недостаточности (в том числе сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, сердечно-лёгочная недостаточность, дисфункция левого желудочка, сниженная фракция выброса и правожелудочковая недостаточность), в некоторых случаях — с летальным исходом; нечасто — гипертонический криз.

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто — головная боль, дисгевзия; часто — головокружение; нечасто — транзиторная ишемическая атака, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Дерматологические

Сыпь, выпадение волос.

Со стороны органов чувств

Дисфония, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота, рвота, запоры, стоматиты, боль в животе, геморроидальные кровотечения, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов кишечника, боль в верхней части живота, перфорация желудочно-кишечного тракта, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны мочеполовой системы

Протеинурия (11 %), гематурия (2 %).

Со стороны дыхательной системы

Кашель, одышка, кровохарканье.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, миалгия.

Со стороны лабораторных показателей

Часто — повышение концентрации креатинина, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), липазы, амилазы, гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации ТТГ; нечасто — гипербилирубинемия.

Другие побочные эффекты

Синдром ладонно-подошвенной дизестезии (эритематозные высыпания на ладонях и подошвах), утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

Симптомы

Головокружение, тошнота, гипертонический криз, судороги, кровохарканье.

Лечение

Специфическое лечение передозировки акситиниба не разработано. Временная отмена препарата, поддерживающая и симптоматическая терапия.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом). Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы.

Ингибиторы изоферментов CYP1A2 и CYP2C19

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (<10 %) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении акситиниба и мощных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, так как при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Индукторы изоферментов CYP3A4/5

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Индукция изофермента CYP1A2 во время курения

Изофермент CYP1A2 поддерживает меньшую часть (<10 %) путей метаболизма акситиниба. Влияние индукции изофермента CYP1A2, вызванной курением, на фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

Исследования способности акситиниба к ингибированию и индукции цитохрома P450 и уридин 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) in vitro

Было показано in vitro, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибирует активность изоферментов CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или UGT1A1.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный приём акситиниба с субстратами изофермента CYP1A2 может приводить к повышению концентрации последних (например, теофиллина) в плазме крови.

В исследованиях in vitro также было показано, что акситиниб обладает потенциальной способностью ингибировать изофермент CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, являющимся субстратом изофермента CYP2C8, не приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови у пациентов с распространёнными злокачественными новообразованиями, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования изофермента CYP2C8 в данных условиях.

В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека отмечалось, что акситиниб не индуцирует изоферменты CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5. Поэтому не ожидается снижения концентрации в плазме крови субстратов данных изоферментов при их одновременном применении с акситинибом in vivo.

Исследования способности акситиниба к взаимодействию с Р-гликопротеином in vitro

В исследованиях in vitro было показано, что акситиниб способен ингибировать Р-гликопротеин, однако данного эффекта не ожидается при наличии акситиниба в плазме крови в терапевтических концентрациях. Поэтому на фоне терапии акситинибом не ожидается повышения концентрации дигоксина или других субстратов Р-гликопротеина в плазме крови in vivo.

Явления сердечной недостаточности

В ходе терапии акситинибом необходимо периодически мониторировать признаки и симптомы сердечной недостаточности. Лечение явлений сердечной недостаточности может потребовать временного или постоянного прекращения приёма акситиниба и/или снижения его дозы.

Артериальная гипертензия

Имеются сообщения о повышении артериального давления при применении акситиниба. В основном данный побочный эффект отмечается в течение первого месяца терапии, преимущественно в первые четыре дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать артериальное давление. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения артериального давления и, при необходимости, назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжёлой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддаётся гипотензивной терапии и не купируется на фоне снижения дозы акситиниба. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. Следует учитывать, что после отмены акситиниба пациенты, получающие гипотензивные средства, должны наблюдаться на предмет артериальной гипотензии.

Артериальная тромбоэмболия

Имеются сообщения о развитии артериальной тромбоэмболии (в том числе, транзиторная ишемическая атака, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзия артерии сетчатки), включая 2 случая с летальным исходом, связанные с нарушением мозгового кровообращения. Следует соблюдать осторожность при применении акситиниба у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует учитывать, что акситиниб не исследовался у пациентов, перенёсших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев.

Венозная тромбоэмболия

Также имеются сообщения о развитии венозной тромбоэмболии (в том числе, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен, окклюзия вен сетчатки и тромбоз вен сетчатки), включая случаи тромбоэмболии лёгочной артерии с летальным исходом. Следует соблюдать осторожность при применении акситиниба у пациентов с факторами риска венозной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует также учитывать, что акситиниб не исследовался у пациентов, перенёсших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.

Нарушения функции щитовидной железы

Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически — во время лечения. Коррекция гипотиреоза и гипертиреоза должна проводиться в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.

Оценка концентрации гемоглобина или гематокрита

На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболий. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время неё.

Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше верхней границы нормы производится в соответствии со стандартными принципами.

Кровотечения

Сообщалось о случаях развития кровотечений у пациентов, получавших акситиниб (в том числе внутричерепное кровоизлияние, гематурия, кровохарканье, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мелена), включая один случай с летальным исходом (желудочное кровотечение). Необходимо учитывать, что акситиниб не исследовался у пациентов с признаками метастатического поражения головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения, а также у пациентов с недавно перенесёнными или имеющимися в настоящее время желудочно-кишечными кровотечениями. В связи с этим не следует применять акситиниб у этих групп пациентов. При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.

Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей

В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития перфорации желудочно-кишечного тракта и образования свищей, включая случаи с летальным исходом. На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений данных состояний.

Нарушения заживления ран

Формальных исследований влияния акситиниба на процессы заживления ран не проводилось. Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 часа до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

СОЗЛ представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение артериального давления от лёгкой до тяжёлой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается магнитно- резонансной томографией. Следует прекратить применение акситиниба у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Протеинурия

Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжёлой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена акситиниба.

Повышение активности «печёночных» ферментов

Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.

Исследований влияния акситиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития некоторых нежелательных эффектов, в частности, головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии препаратом.

• АТХ

  L01XE17, L01EK01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)