Акситиниб

Акситиниб — препарат 2-го поколения таргетной (специфической, целевой) терапии рака. Селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptors — VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3). Эти рецепторы участвуют в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. После связывания акситиниба с этими рецепторами блокируется важный путь, называемый VEGF-опосредованной пролиферацией, способствующий росту кровеносных сосудов внутри опухоли, таким образом тормозится её развитие и метастатический процесс.

У пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, ранее получавших терапию цитокинами, акситиниб по сравнению с сорафенибом показал значительно большую эффективность.

Период полувыведения акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 часов. Двукратный приём акситиниба в дозе 5 мг в сутки приводит к менее чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приёмом. Ввиду короткого периода полувыведения акситиниба, равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2–3 дней после начала терапии.

Всасывание и распределение

Максимальная концентрация акситиниба в плазме крови — 4 часа после приёма; медиана T_max в плазме крови варьирует от 2,5 до 4,1 часа.

Акситиниб может приниматься вне зависимости от приёма пищи: экспозиция уменьшается лишь на 10 % при приёме с жирной пищей, на 19 % с высококалорийной пищей.

Средние значения максимальной концентрации и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет около 99 % (преимущественно — с альбумином, в умеренной степени — с α₁-кислым гликопротеином). При приёме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки после приёма пищи геометрическая средняя C_max и суточное значение AUC у больных распространённым почечно-клеточным раком составляли 27,8 нг/мл и 265 нг × ч/мл соответственно. Геометрическое среднее клиренса и V_d составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизм и выведение

Акситиниб преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и в меньшей степени — CYP1A2, CVP2C19 и УДФ-ГТ 1A1 (UGT1A1). После перорального приёма меченого радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30–60 % введённой дозы радиоактивности обнаруживалось в фекалиях и 23 % — в моче. На долю неизменённого акситиниба приходилось 12 % введённой дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в фекалиях, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту — производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкуронида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50 %), на долю неизменённого акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20 % циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8 000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизменённым акситинибом.

Распространённый почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии).

• Тяжёлое нарушение функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• артериальные тромбоэмболии в последние 12 месяцев;
• венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев;
• метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения;
• язвенная болезнь желудка, 12-типерстной кишки с эпизодами желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе;
• беременность, период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

Артериальная гипертензия.

Пациенты с повышенным риском тромбоэмболических осложнений. Имеется 2 случая фатальной тромбоэмболии на фоне приёма акситиниба. Не проводилось исследований в группе больных с перенесённой тромбоэмболией.

Нарушение функции почек, клиренс креатинина менее 15 мл/мин.

Нарушение функции печени: применять с подбором дозы у пациентов класса A и B по шкале Чайлд-Пью.

Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении акситиниба пациентам с дефицитом или непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Пациенты с язвенной болезнью желудка и 12-типерстной кишки в анамнезе: возможна перфорация язвы, поэтому необходим периодический мониторинг симптомов.

Беременность

Адекватных и строгоконтролируемых исследований действия акситиниба на плод не проводилось. При применении у беременных возможен вред для плода. Исследования на животных (эксперементы на мышах) показали тератогенность акситиниба.

Женщинам детородного возраста, принимающим акситиниб, рекомендовано воздержаться от беременности.

Лактация

Нет данных о способности препарата проникать в грудное молоко. Вследствие потенциальных побочных эффектов при приёме акситиниба следует прекратить кормление грудью, либо завершить терапию акситинибом, принимая во внимание важность данного препарата для матери.

Противопоказание: тяжёлое нарушение функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью).

У пациентов с печёночной недостаточностью (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза.

Недостаточно изучено. В клинических исследованиях 34 % пациентов были старше 65 лет. Не замечено значительных различий в безопасности и эффективности акситиниба у молодых и пожилых больных. Корректировка дозы проводится на общих основаниях.

Рекомендуемая начальная доза — 5 мг внутрь 2 раза с интервалом между приёмами приблизительно 12 часов, независимо от приёма пищи.

При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу акситиниба, а принять следующую дозу в обычное для неё время.

Повышение и снижение дозы рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости. Если в течение 2-х недель нет значимых побочных эффектов, а также сохраняется нормальное артериальное давление без приёма антигипертензивных препаратов, доза увеличивается до 7 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем увеличение дозы возможно до 10 мг 2 раза в сутки. В случае развития побочных реакций дозу снижают до 3 мг, затем до 2 мг 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза — 20 мг. Максимальная разовая доза — 10 мг.

У пациентов с печёночной недостаточностью (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — артериальная гипертензия, кровотечение (в том числе носовое кровотечение, гематурия, кровохарканье, ректальное кровотечение, кровоизлияние в головной мозг, желудочное кровотечение и кровотечение в нижнем отделе ЖКТ); часто — венозные эмболические и тромботические явления (в том числе лёгочная эмболия, окклюзия/тромбоз вены сетчатки и тромбоз глубоких вен), артериальные эмболические и тромботические явления (в том числе транзиторная ишемическая атака и острое нарушение мозгового кровообращения), явления сердечной недостаточности (в том числе сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, сердечно-лёгочная недостаточность, дисфункция левого желудочка, сниженная фракция выброса и правожелудочковая недостаточность), в некоторых случаях — с летальным исходом; нечасто — гипертонический криз.

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто — головная боль, дисгевзия; часто — головокружение; нечасто — транзиторная ишемическая атака, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Дерматологические

Сыпь, выпадение волос.

Со стороны органов чувств

Дисфония, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота, рвота, запоры, стоматиты, боль в животе, геморроидальные кровотечения, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов кишечника, боль в верхней части живота, перфорация желудочно-кишечного тракта, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны мочеполовой системы

Протеинурия (11 %), гематурия (2 %).

Со стороны дыхательной системы

Кашель, одышка, кровохарканье.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, миалгия.

Со стороны лабораторных показателей

Часто — повышение концентрации креатинина, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), липазы, амилазы, гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации ТТГ; нечасто — гипербилирубинемия.

Другие побочные эффекты

Синдром ладонно-подошвенной дизестезии (эритематозные высыпания на ладонях и подошвах), утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

Симптомы

Головокружение, тошнота, гипертонический криз, судороги, кровохарканье.

Лечение

Специфическое лечение передозировки акситиниба не разработано. Временная отмена препарата, поддерживающая и симптоматическая терапия.

Акситиниб практически не взаимодействует с пищей.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5, (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) вызывают примерно двукратное повышение плазменной концентрации акситиниба. В случае невозможности их отмены, рекомендуется вдвое снизить дозу препарата.

Индукторы CYP3A4/5 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) значительно снижают плазменную концентрацию акситиниба. Избегать совместного назначения этих препаратов с акситинибом.

Необходимо контролировать артериальное давление, особенно в первые недели приёма препарата. Гипертонический криз развивается примерно у 1 % пациентов.

Акситиниб следует отменить за 24 часа до запланированного хирургического вмешательства.

Исследований влияния акситиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития некоторых нежелательных эффектов, в частности, головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии препаратом.

• АТХ

  L01XE17, L01EK01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)