Цинакальцет ПСК
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
Состав на 1 таблетку:
| Дозировка | 30 мг | 60 мг | 90 мг |
| Действующее вещество: | |||
| Цинакальцета гидрохлорид (в пересчёте на цинакальцет) | 33,060 мг (30,0 мг) | 66,120 мг (60,0 мг) | 99,180 мг (90,0 мг) |
| Вспомогательные вещества: | |||
| Крахмал прежелатинизированный | 12,020 мг | 24,040 мг | 36,060 мг |
| Целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) | 121,500 мг | 243,000 мг | 364,500 мг |
| Кросповидон | 7,940 мг | 15,880 мг | 23,820 мг |
| Повидон К-30 | 3,680 мг | 7,360 мг | 11,040 мг |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,900 мг | 1,800 мг | 2,700 мг |
| Магния стеарат | 0,900 мг | 1,800 мг | 2,700 мг |
| Масса ядра таблетки: | 180,000 мг | 360,000 мг | 540,000 мг |
| Плёночная оболочка таблетки 1 Новомикс GEN II-45006, в том числе: | 7,200 мг | 14,400 мг | 21,600 мг |
| Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) | 4,200 мг | 8,400 мг | 12,600 мг |
| Лактозы моногидрат | 1,000 мг | 2,000 мг | 3,000 мг |
| Триацетин | 0,500 мг | 1,000 мг | 1,500 мг |
| Титана диоксид | 1,000 мг | 2,000 мг | 3,000 мг |
| Краситель железа оксид жёлтый | 0,334 мг | 0,668 мг | 1,002 мг |
| Краситель FD&C синий № 1 лак | 0,166 мг | 0,332 мг | 0,498 мг |
| Плёночная оболочка таблетки 2 Новомикс 100031 TR, в том числе: | 2,800 мг | 5,600 мг | 8,400 мг |
| Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) | 2,520 мг | 5,040 мг | 7,560 мг |
| Макрогол (полиэтиленгликоль) | 0,280 мг | 0,560 мг | 0,840 мг |
| Общая масса таблетки | 190,000 мг | 380,000 мг | 570,000 мг |
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от светло-зелёного до зелёного цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия
Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию.
Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остаётся на постоянном уровне в течение всего интервала между приёмами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые пациенты
Три клинических исследования продолжительностью шесть месяцев (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Демографические и исходные характеристики были типичными для популяции пациентов со вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ), находящихся на диализе. Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно, 66 % пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и >90 % принимали лекарственные препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Ca × P) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию и результаты были сопоставимы во всех трёх исследованиях. В каждом из этих исследований первичная конечная точка (доля пациентов с уровнем иПТГ <250 пг/мл (≤26,5 пмоль/л)) была достигнута у 41 %, 46 %, 35 % пациентов, получающих цинакальцет, в сравнении с 4 %, 7 % и 6 % пациентов, получающих плацебо. Примерно 60 % пациентов, получающих цинакальцет, достигли снижения уровня иПТГ >30 %, и данный эффект наблюдался по всему спектру исходных уровней иПТГ. Среднее снижение сывороточных уровней Ca × P, кальция и фосфора составляло 14 %, 7 % и 8 % соответственно.
Снижение уровня иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии.
Цинакальцет снижал уровень иПТГ, кальция и фосфора и Ca × P, независимо от начального уровня иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение уровня ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровня маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой.
Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижал уровень ПТГ точно также, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов в предиализной стадии почечной недостаточности не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и цели терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с находящимися на диализе пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.
Исследование EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower Cardio Vascular Events — оценка терапии цинакальцетом для снижения частоты сердечно-сосудистых событий) представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, оценивающее снижение риска общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений при применении цинакальцета гидрохлорида по сравнению с плацебо у 3883 пациентов с вторичным ГПТ и ХБП, находящихся на диализе. Исследование не достигло первичной цели — продемонстрировать снижение риска общей смертности или сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, сердечную недостаточность или заболеваний периферических сосудов (ОР 0,93; 95 % ДИ: 0,85, 1,02; p = 0,112). После поправки на исходные характеристики во вторичном анализе, ОР для первичной комбинированной конечной точки составило 0,88; 95 % ДИ: 0,79, 0,97.
Карцинома паращитовидных желёз и первичных гиперпаратиреоз
В одном исследовании 46 взрослых пациентов (29 — с карциномой паращитовидных желёз, и 17 — с первичным ГПТ и тяжёлой гиперкальциемией, у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или была противопоказана) получали цинакальцет до 3 лет (в среднем — 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидных желёз, и 347 дней — для пациентов с первичным ГПТ). Цинакальцет применялся в дозах от 30 мг (2 раза в сутки) до 90 мг (4 раза в сутки). Первичной конечной точкой в данном исследовании являлось снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желёз средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (с 3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л), в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (с 3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л). У 18 из 29 пациентов (62 %) с карциномой паращитовидных желёз и 15 из 17 пациентов (88 %) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л).
В плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 28 недель было включено 67 взрослых пациентов с первичным ГПТ, которые соответствовали критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови >11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л), но ≤12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), которым, однако, данное вмешательство не было выполнено. Начальная доза цинакальцета составляла 30 мг 2 раза в сутки и её титровали для поддержания нормального диапазона скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови. Значительное число пациентов, принимающих цинакальцет, достигли общую концентрацию кальция в сыворотке крови ≤10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови на >1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (75,8 % по сравнению с 0 % и 84,8 % по сравнению с 5,9 % соответственно).
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приёма цинакальцета, максимальная концентрация (Cmax) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 часов. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приёме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20–25 %. При приёме цинакальцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно на 50–80 %.
Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.
При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.
Распределение
Отмечается высокий объём распределения (приблизительно 1000 литров), что указывает на широкое распределение в тканях. Цинакальцет примерно на 97 % связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.
После всасывания, снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 часов и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 часов. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.
Метаболизм
Цинакальцет метаболизируется группой ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1А2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны.
Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP, в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.
Выведение
После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном путём выведения метаболитов почками. Примерно 80 % вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15 % в кале.
Линейность/нелинейностъ
Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30–180 мг один раз в день.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия
Вскоре после введения цинакальцета, уровень ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2–6 часов после введения, что соответствует максимальной концентрации цинакальцета (Cmax). После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остаётся примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях цинакальцета измерялась в конце интервала дозирования.
Пожилые
В фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом пациентов.
Почечная недостаточность
Фармакокинетический профиль цинакальцета у пациентов с почечной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степени, и пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем здоровых добровольцев.
Печёночная недостаточность
Печёночная недостаточность лёгкой степени тяжести не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в два раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печёночной недостаточности тяжёлой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжёлой степенями печёночной недостаточности, увеличивается соответственно на 33 % и 70 %. Печёночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печёночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Пол
Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.
Дети
Фармакокинетика цинакальцета была изучена у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приёма 15 мг. Средние значения AUC и Cmax (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг × час/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30 % средних значений AUC и Cmax, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых добровольцев после однократного перорального приёма 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг × час/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определённой дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.
Курение
Клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2.
Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.
Доклинические исследования безопасности
Цинакальцет не оказывал тератогенного эффекта у кроликов при использовании в дозах, соответствовавших 0,4 % (из расчёта значений AUC) максимальной дозы препарата при применении у человека при вторичном ГПТ (180 мг/сутки). Препарат не проявлял тератогенной активности у крыс в дозах, превышающих в 4,4 раза (из расчёта значений AUC) максимальную дозу препарата при применении у человека при вторичном ГПТ.
Препарат не оказывал влияния на фертильность самцов и самок при экспозиции в дозах до 4 раз превышающих дозу препарата у человека 180 мг/сутки (значения безопасного диапазона в небольшой популяции пациентов, получавших препарат в максимальной клинической дозе 360 мг/сутки, составили бы приблизительно половину приведённых выше значений).
У беременных крыс регистрировалось незначительное снижение массы тела и потребление пищи при использовании препарата в максимальной дозе. Снижение массы тела плодов также отмечалось при использовании препарата у самок в дозах, вызывавших тяжёлую гипокальциемию. Было показано, что цинакальцет проникает через плацентарный барьер у кроликов.
Не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. По данным токсикологических исследований безопасный диапазон является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках и обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
В исследованиях in vitro значения IC50 для транспортёра серотонина и Катр каналов были в 7 и 12 раз выше, соответственно, по сравнению со значениями EC50 для кальцийчувствительного рецептора в тех же условиях эксперимента. Клиническая значимость этого феномена не известна, однако потенциальная способность цинакальцета воздействовать на эти дополнительные мишени не может быть полностью исключена.
Показания
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые пациенты
Лечение вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе.
Цинакальцет может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).
Карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз у взрослых
Снижение выраженности гиперкальциемии у взрослых пациентов с:
- карциномой паращитовидных желёз;
- первичным ГПТ, при котором показана паратиреоидэктомия по результатам оценки концентрация кальция в сыворотке крови (согласно соответствующим рекомендациям по лечению), но её выполнение не оправдано клинически или противопоказано.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе «Состав».
Гипокальциемия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.
Беременность и лактация
Беременность
Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела плодов у крыс при использовании токсических доз у беременных самок (см. раздел «Доклинические исследования безопасности»). При беременности препарат Цинакальцет ПСК следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приёма препарата Цинакальцет ПСК.
Фертильность
Клинические данные по влиянию цинакальцета на фертильность отсутствуют. В экспериментах на животных изменений фертильности не установлено.
Способ применения и дозы
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пациенты пожилого возраста (>65 лет)
Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы Цинакальцета следует проводить каждые 2–4 недели до максимальной дозы 180 мг (один раз в сутки), при которой у пациентов, находящихся на диализе, достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150–300 пг/мл (15,9–31,8 пмол/л), определяемая по уровню иПТГ. Определение уровня ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 часов после приёма препарата Цинакальцет ПСК. При оценке концентрации ПТГ. Следует придерживаться современных рекомендаций.
Уровень ПТГ следует определять через 1–4 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет ПСК. При приёме поддерживающей дозы, мониторинг уровня ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1–3 месяца. Для определения уровня ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Цинакальцет ПСК не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.
Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови
Перед приёмом первой дозы препарата Цинакальцет ПСК необходимо убедиться, что скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови находится на уровне нижней границы диапазона нормальных значений или выше (см. раздел «Особые указания»).
Диапазон нормальных значений концентрации кальция может различаться в зависимости от методов, используемых в локальной лаборатории.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет ПСК. После достижении поддерживающей дозы необходима оценка концентрации кальция в сыворотке крови приблизительно 1 раз в месяц. При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется следующее лечение:
| Скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови или наличие клинических проявлений гипокальциемии | Рекомендации |
|---|---|
| <8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но >7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л), или наличие клинических проявлений гипокальциемии | Фосфат-связывающие препараты на основе кальция, витамин D и/или коррекция концентрации кальция в диализном растворе могут применяться для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, согласно решению лечащего врача. |
| <8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но >7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л) или стойкие симптомы гипокальциемии, несмотря на попытки повысить концентрацию кальция в сыворотке крови. | Снизить дозировку или отменить препарат Цинакальцет ПСК. |
| <7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л) или стойкие симптомы гипокальциемии и невозможность повышения дозировки витамина D. | Следует прекратить приём препарата Цинакальцет ПСК до достижения концентрации кальция в сыворотке крови 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или разрешения симптомов гипокальциемии. Возобновление терапии препаратом Цинакальцет ПСК производится в дозе, сниженной на одну ступень. |
Дети
Препарат Цинакальцет ПСК не показан для применения у детей.
Переход с этелкальцетида на препарат Цинакальцет ПСК
Переход с этелкальцетида на препарат Цинакальцет ПСК и соответствующий период вымывания у пациентов не изучали. Лечение препаратом Цинакальцет ПСК у пациентов, ранее получавших этелкальцетид, можно начинать только после проведения как минимум трёх последовательных сеансов гемодиализа с измерением уровня сывороточного кальция.
Перед назначением препарата Цинакальцет ПСК необходимо убедиться, что концентрация сывороточного кальция находится в диапазоне нормальных значений (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).
Карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пациенты пожилого возраста (>65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Цинакальцет ПСК для взрослых составляет 30 мг, кратность приёма: два раза в сутки. Титрование дозы Цинакальцета следует проводить каждые 2–4 недели, увеличивая дозу препарата следующим образом: 30 мг два раза в сутки, 60 мг два раза в сутки, 90 мг два раза в сутки и 90 мг три или четыре раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приёма четыре раза в сутки.
Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет ПСК. С того момента, когда установлена поддерживающая доза, концентрация сывороточного кальция должна определяться каждые 2–3 месяца. После титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови. Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Цинакальцет ПСК (см. раздел «Фармакодинамика»).
Дети
Безопасность и эффективность препарата Цинакальцет ПСК у детей при лечении карциномы паращитовидных желёз и первичного гиперпаратиреоза не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.
Печёночная недостаточность
У пациентов с печёночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы.
Препарат Цинакальцет ПСК следует назначать с осторожностью пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания», «Фармакокинетика»).
Побочные эффекты
Резюме по профилю безопасности препарата
Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидной железы и первичный гиперпаратиреоз
Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо- контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространёнными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были лёгкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были, главным образом, тошнота и рвота.
Перечень нежелательных реакций
Далее перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно- следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как, по меньшей мере, возможно связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000).
Частота развития нежелательных реакций по данным контролируемых клинических исследований и опыту применения в рутинной клинической практике:
| Класс систем органов MedDRA | Частота | Нежелательная реакция |
|---|---|---|
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто* | Реакции гиперчувствительности |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Часто | Анорексия, снижение аппетита |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Судорожные припадки**, головокружение, парестезия, головная боль |
| Нарушения со стороны сердца | Неизвестно* | Ухудшение течения сердечной недостаточности**, удлинение интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии** |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто | Гипотензия |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Инфекция верхних дыхательных путей, диспноэ, кашель |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота, рвота |
| Часто | Диспепсия, диарея, боли в животе, боли в эпигастрии,запор | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Кожные высыпания |
| Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани | Часто | Миалгия, мышечные спазмы, боль в спине |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Часто | Астения |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто | Гипокальциемия**, гиперкалиемия, снижение концентрации тестостерона** |
* — см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»
** — см. раздел «Особые указания»
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции гиперчувствительности
При применении препарата Цинакальцет ПСК в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отёк и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отёк и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе пострегистрационного наблюдения за безопасностью, регистрировались отдельные случаи идиосинкразической гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии
При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, возникшие вследствие гипокальциемии, однако частота развития таких нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел «Особые указания»).
Дети
Цинакальцета гидрохлорид не показан к применению в педиатрической практике.
В клиническом исследовании с участием педиатрических пациентов был зарегистрирован летальный случай у пациента с тяжёлой гипокальциемией.
Передозировка
Дозы, титрованные до уровня до 300 мг один раз в день, назначали взрослым пациентам, находящимся на диализе, при этом нежелательных явлений не отмечалось.
Передозировка препаратом Цинакальцет ПСК может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует контролировать концентрацию кальция для своевременного выявления гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками высокая, гемодиализ при передозировке не эффективен.
Взаимодействие
Лекарственные средства, достоверно снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови
Одновременное применение препарата Цинакальцет ПСК с другими лекарственными средствами, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови, может повысить риск развития гипокальциемии (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, получающие препарат Цинакальцет ПСК, не должны получать этелкальцетид (см. раздел «Особые указания»).
Влияние других лекарственных средств на цинакальцет
Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный приём 200 мг кетоконазола два раза в день (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакальцета примерно в 2 раза. Может потребоваться коррекция дозы препарата Цинакальцет ПСК, если пациент, получающий препарат Цинакальцет ПСК, начинает или прекращает терапию мощным ингибитором (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктором (например, рифампицин) этого фермента.
Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro, указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета на 36–38 % выше у курильщиков, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1А2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина) на плазменные концентрации цинакальцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Цинакальцет ПСК пациент начинает или прекращает курение или начинает, или прекращает одновременный приём мощных ингибиторов CYP1A2.
Кальция карбонат
Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Севеламер
Одновременное применение севеламера (2400 мг три раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.
Пантопразол
Одновременное применение пантопразола (80 мг один раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Влияние цинакальцета на другие лекарственные средства
Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом Р450 2D6 (CYP2D6)
Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться коррекция доз одновременно применяемых лекарственных средств, в особенности используемых в индивидуальной титруемой дозе и обладающих узким терапевтическим индексом, преимущественно метаболизирующихся CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин).
Дезипрамин
Одновременный приём дозы 90 мг цинакальцета один раз в день с 50 мг дезипрамина, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции дезипрамина (в 3,6 раза) (90 % доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.
Декстрометорфан
Многократный приём цинакальцета в дозе 50 мг увеличивал AUC декстрометорфана при приёме в дозе 30 мг (метаболизируемого преимущественно CYP2D6), в 11 раз у быстрых метаболизаторов CYP2D6.
Варфарин
Многократный пероральный приём цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора свёртывания крови VII).
Отсутствие эффекта цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приёма препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.
Мидазолам
Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияло на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.
Фармацевтическая несовместимость
Не применимо.
Особые указания
Сывороточный кальций
У взрослых и детей, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги.
Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий на фоне гипокальциемии. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врождённым синдромом удлинённого интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.
Так как цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет ПСК.
Взрослые пациенты
Лечение препаратом Цинакальцет ПСК не следует возобновлять у пациентов с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона.
Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе и принимающих цинакальцет, примерно 30 % пациентов имели как минимум однократно концентрацию кальция в сыворотке крови менее 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л).
Пациенты с ХБП, не получающие диализ
Цинакальцет не показан взрослым пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низким уровнем начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.
Судороги
У пациентов, получавших цинакальцет, регистрировались случаи судорожных припадков (см. раздел «Побочное действие»). Значительное снижение концентрации кальция в сыворотке крови приводило к снижению судорожного порога. Поэтому необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови у пациентов, получающих препарат Цинакальцет ПСК, особенно имеющих судорожные расстройства в анамнезе.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с нарушением функции сердца регистрировались случаи гипотензии и/или ухудшение течения сердечной недостаточности, у которых не могла быть полностью исключена причинно-следственная связь с применением цинакальцета, и которые могут быть обусловлены снижением концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»).
Сочетанное применение с другими лекарственными средствами
Следует с осторожностью применять препарат Цинакальцет ПСК у пациентов, получающих любые другие лекарственные средства, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенты, получающие препарат Цинакальцет ПСК, не должны получать этелкальцетид, поскольку одновременное применение этих двух препаратов может приводить к развитию тяжёлой гипокальциемии.
Общие
При постоянном подавлении уровня ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если уровень ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.
Уровень тестостерона
Уровень тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего взрослых пациентов с ТСПН и находящихся на диализе, показали, что уровень свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3 % у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3 % у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продлённая фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения уровня свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения цинакальцетом.
Клиническая значимость снижения уровня сывороточного тестостерона не установлена.
Печёночная недостаточность
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрации цинакальцета в плазме крови у пациентов с печёночной недостаточностью средней могут быть в 2–4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Лактоза
Цинакальцет содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 1,43 мг лактозы, каждая таблетка 60 мг содержит 2,85 мг лактозы, каждая таблетка 90 мг содержит 4,31 мг лактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать препарат.
Особые меры предосторожности при утилизации
Специальные требования по утилизации отсутствуют.
Весь использованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, изложенными в действующих документах.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
У пациентов, получающих препарат, содержащий цинакальцет, регистрировались случаи головокружения и судорог, которые способны оказывать серьёзное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Особые указания»).
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 30 мг, 60 мг, 90 мг.
Хранение
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Цинакальцет ПСК: