Флуконазол
FluconazoleРегистрационный номер
Торговое наименование
Флуконазол
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
капсулы
Состав
1 капсула содержит:
Активное вещество: флуконазол 50 мг и 150 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный (C*Pharm. 03406), кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая;
Состав капсулы твёрдой желатиновой № 3 титана диоксид, краситель хинолиновый жёлтый, краситель солнечный закат жёлтый, желатин;
Состав капсулы твёрдой желатиновой № 0 титана Диоксид, индигокармин, краситель железа оксид жёлтый, желатин.
Описание
Дозировка 50 мг:
твёрдые желатиновые капсулы № 3, корпус — жёлтого цвета, крышечка — жёлтого цвета, содержимое капсул — смесь гранул и порошка белого или почти белого цвета. Допускается наличие комочков.
Дозировка 150 мг:
твёрдые желатиновые капсулы № 0, корпус — голубого цвета, крышечка — голубого цвета, содержимое капсул — смесь гранул и порошка белого или почти белого цвета. Допускается наличие комочков.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостероЛа клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает её рост и репликацию.
Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.
Активен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая менингит и энцефалит), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в том числе при иммунодепрессии).
Фармакокинетика
После приёма внутрь флуконазол хорошо всасывается, приём пищи не влияет на скорость всасывания флуконазол а, его биодоступность — 90 %.
Время максимальной концентрации после приёма внутрь, натощак 150 мг препарата
0,5-1,5 ч и составляет 90 % от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5-3,5 мг/л. Период полувыведения флуконазола составляет 30 ч. Связь с белками плазмы
11-12 %. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. 90 % уровень равновесной концентрации достигается к 4–5 дню лечения препаратом (при приёме 1 раз/сут).
Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня концентрации, соответствующий 90 % равновесной концентрации, ко второму дню.
Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогична таковой в плазме крови. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приёма внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Флуконазол хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85 % от его уровня в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентраций, превышающие сывороточные. После приёма внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи — 23,4 мкг/г, а через 1 неделю после приёма второй дозы — 7,1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю — 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в поражённых ногтях. Объём распределения приближается к общему содержанию воды в организме.
Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80 % — в неизменённом виде, 11 % — в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.
Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между периодом полувыведения и клиренсом креатинина. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.
Показания
- криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в том числе лёгкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в том числе у больных СПИДом, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;
- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
- кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки (в том числе атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, нейнвазивные бронхолёгочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
- генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный (разноцветный) лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;
- глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз и гистоплазмоз, у больных с нормальным иммунитетом.
Противопоказания
-гиперчувствительность к препарату (в том числе к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам в анамнезе),
-одновременный приём терфенадина (на фоне постоянного приёма флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола, а также других препаратов, удлиняющих интервал QT,
-детский возраст до 4-х лет.
С осторожностью
: печёночная и/или почечная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и йнвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный приём потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный приём лекарственных средств, вызывающих аритмии), беременность.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата у беременных — нецелесообразно, за исключением тяжёлых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, когда потенциальная польза от применения флуконазола для матери значительно превышает риск для плода, поскольку. концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарата в период лактации — противопоказано
Способ применения и дозы
Внутрь.
Взрослым и детям старше 15 лет (массой тела более 50 кг) при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг (8 капсул по 50 мг), а затем продолжают лечение в дозе 200 мг (4 капсулы по 50 мг) — 400 мг (8 капсул по 50 мг) 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтверждённой микологическим исследованием; при криптококковом менингите курс лечения должен быть не менее 6–8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичной терапии, флуконазол назначают в дозе 200 мг (4 капсулы по 50 мг) в сутки в течение длительного периода времени.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях в первые сутки доза составляет 400 мг (8 капсул по 50 мг), а затем — по 200 мг (4 капсулы по 50 мг) в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг (8 капсул по 50 мг) в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 150 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения — 7–14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии — по 150 мг 1 раз в неделю.
При атрофическом пероральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, — 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими лекарственными средствами для обработки протеза.
При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например, при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 150 мг/сут при длительности лечения 14–30 дней.
При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.
При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают внутрь однократно в дозе 150 мг/сут.
Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза — 50-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными новообразованиями рекомендуемая доза флуконазола составляет 150–400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза — 400 мг/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении. После повышения числа нейтрофилов более 1 тыс./мкл лечение продолжают ещё в течение 7 сут.
При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области, и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки, режим дозирования зависит от клинического микологического эффекта. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2–4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).
При отрубевидном лишае — 300 мг (2 капсулы по 150 мг) 1 раз в неделю в течение 2 нед, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным Однократного приёма 300-400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 4 нед.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицифированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3–6 мес. и 6–12 мес. соответственно. При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200 мг (4 капсулы по 50 мг) — 400 мг (8 капсул по 50 мг) в сутки в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально: она может составлять
11-24 мес. при кокцидиоидомикозе и 3-17 мес. при гистоплазмозе.
У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизменённом виде. При хронической почечной недостаточности первоначально вводится “ударная” доза 50-400 мг. Если клиренс креатинина (КК) составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100 % рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется 50 % от рекомендуемой дозы или обычная доза 1 раз в 2 дня.
Пациентам с нарушенной функцией почек флуконазол вводят по следующей схеме:
| Клиренс креатина | Интервал/суточная доза |
| > 40 мл/мин | 24 часа (обычный режим дозирования) |
| 21-40 мл/мин | 48 часов (1 раз в 2-е суток) или половина обычной суточной дозы (1 раз в 24 часа) |
| 10–20 мл/мин | 72 часа (1 раз в 3-е суток) или треть обычной суточной дозы (1/3 в 24 часа) |
Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, изменения вкуса, боль в Животе, рвота, тошнота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, редко — нарушение функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансфераз, аспартатаминотрансфераз, повышение активности щелочной фосфатазы, гепатоцелЛюлярный некроз), в том числе тяжёлое.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, чрезмерная утомляемость, редко — судороги.
Со стороны органов кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения (кровотечения, петехии), нейтропения, агранулоцитоз.
Аллергические реакции: кожная сыпь, редко — мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в том числе ангионевротический отёк, отёк лица, крапивница, зуд кожи).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.
Прочие: редко — нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Передозировка
Симптомы: галлюцинаций, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12 %). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.
Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевйны (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение Флуконазола и пероральных гипогликемических средств у больных сахарным диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.
Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов необходимо
мониторировать концентрации фениТоина с коррекцией его дозы с целью поддержания концентрации препарата в пределах терапевтического интервала.
Комбинация с рифампицйном приводит к снижению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 25 % и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20 %. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицйн, дозу флуконазола целесообразно увеличить.
Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови у пациентов получающих флуконазол, так как при применении флуконазола и циклоспорина у пациентов с пересаженной почкой приём флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме.
Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, так как приём флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.
При одновременном применении флуконазола, терфенадина и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades des points).
Одновременное применение флуконазола и гидрохлоротиазида может привести к возрастанию концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %.
Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, Сопровождавшегося повышением сывороточной концентрации последнего. При одновременном применении флуконазола и рифамбутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.
У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.
Повышает концентрацию мидазолама, в связи с чем, увеличивается риск развития психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чем внутривенно).
Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем, возрастает риск нефротоксического действия.
Особые указания
Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т: ч. с Летальным исходом, главным образом у больных с серьёзными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связаны с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флконоазолом, препарат следует отменить.
Больные СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определённо связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллёзных изменений или многоформной эритемы.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приёме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.
Форма выпуска
Капсулы 50 мг и 150 мг.
По 7 капсул дозировкой 50 мг или по 1 капсуле дозировкой 150 мг в контурную ячейковую упаковку из Пленки поливинилхлоридной И фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1, 2 контурных ячейковых упаковки по 7 капсул или по 1 контурной ячейковой упаковке по 1 капсуле с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Хранение
В сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Без рецепта
Производитель
Канонфарма Продакшн, ЗАО, Российская Федерация
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Флуконазол: