Кизабо™

концентрат для приготовления раствора для инфузий

В 1 флаконе с препаратом содержится:

Действующее вещество:

Кабазитаксел — 60,00 мг

Вспомогательные вещества:

Полисорбат 80 — 1560,00 мг

Лимонная кислота безводная — 2,25 мг

В 1 мл концентрата содержится 40 мг кабазитаксела.

В 1 флаконе с растворителем содержится:

Этанол (этиловый спирт 96 %) — 573,5 мг

Вода для инъекций — до 4,5 мл

Примечания

1. Используется избыток препарата для компенсации потерь в процессе приготовления премикса (смеси концентрат-растворитель) и извлечения дозы из премикса. Целевой объём наполнения равен 1,83 мл, что соответствует целевой массе 1,976 г и целевому содержанию кабазитаксела 73,2 мг.
2. Растворитель расфасовывают с избытком (целевой объем 5,7 мл), чтобы после прибавления к концентрату препарата Кизабо^® обеспечить извлечение точной дозы из премикса 10 мг/мл.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная маслянистая жидкость от жёлтого до коричневато-жёлтого цвета.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном).

• Указания анамнеза на тяжёлые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата.
• Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм³.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (общий билирубин сыворотки крови >3 × ВГН.
• Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки, а так же с другими живыми ослабленными вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) (в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения (см. разделы «Фармакокинетика», «Сносов применения»).
• У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1,5 х ВГН или ACT сыворотки крови >1.5 х ВГН) и средней (общий билирубин >1,5 и ≤3,0 × ВГН) степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
• У пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл.
• У пациентов с состояниями или заболеваниями, предрасполагающими к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьёзные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ)).
• У пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией; пациентов пожилого возраста; пациентов, одновременно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты или антикоагулянты; пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе.
• У пациентов с алкоголизмом, пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией (так как в состав прилагаемого растворителя входит этанол) — см. раздел «Особые указания».
• У пациентов с ранее проведённой лучевой терапией абдоминально-тазовой области (см. раздел «Особые указания»).
• У пациентов, одновременно принимающих сильные/умеренные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A и сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
• У пациентов, одновременно принимающих препараты Зверобоя продырявленного (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

Применение препарата Кизабо^® должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего специальную подготовку по проведению противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение артериального давления (АД) и бронхоспазм.

Премедикация

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением кабазитаксела проводится премедикация следующими вводимыми внутривенно лекарственными препаратами:

• антигистаминные препараты (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах);
• глюкокортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого глюкокортикостероида);
• блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах).

Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, внутривенно.

Режим дозирования

Рекомендованная доза кабазитаксела составляет 25 мг/м² площади поверхности тела, которая вводится путём одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели в комбинации с приёмом внутрь преднизолона 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения кабазитакселом.

Коррекция вводимой дозы

Рекомендуемые изменения вводимой дозы из-за развития неблагоприятных реакций у пациентов, получающих препарата Кизабо^®.

Если у пациента при введении препарата в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела продолжают возникать любые из указанных выше реакций, то рекомендуется снизить дозу кабазитаксела до 15 мг/м² площади поверхности тела или прекратить лечение кабазитакселом. Данные о применении препарата в дозе менее 20 мг/м² площади поверхности тела ограничены.

Особые группы пациентов

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность кабазитаксела у детей и подростков до 18 лет в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется специальной коррекции режима дозирования при применении кабазитаксела у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печёночной недостаточностью

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1,5×ВГН или АСТ сыворотки крови >1,5×ВГН) дозу кабазитаксела следует снизить до 20 мг/м² площади поверхности тела, при этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций (см. разделы «Фармакокинетика», «С осторожностью», «Особые указания»).

У пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин >1 и ≤3×ВГН) максимальная переносимая доза кабазитаксела составляет 15 мг/м² площади поверхности тела. Если предусмотрено лечение пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м² площади поверхности тела. Однако, имеются ограниченные данные об эффективности этой дозы (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).

Кабазитаксел противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (общий билирубин сыворотки крови >3×ВГН) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Кабазитаксел выводится почками в минимальной степени.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью без проведения гемодиализа. Однако, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) в связи с их состоянием и ограниченными данными лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения (см. разделы «Фармакокинетика», «С осторожностью»).

Одновременное применение кабазитаксела с индукторами и ингибиторами изоферментов подсемействаCYP3A

Следует избегать одновременного применения кабазитаксела и лекарственных средств, которые являются сильными индукторами изоферментов подсемейства CYP3A или сильными ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3A (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Однако, если пациенту необходимо одновременное применение кабазитаксела и сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3А, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кабазитаксела на 25 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Способ введения

Внутривенная инфузия.

Во время внутривенного введения инфузионного раствора кабазитаксела используйте вставленный в систему для внутривенных инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм.

Кабазитаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед добавлением в инфузионный раствор следует всегда разводить ВСЕМ содержимым прилагаемого растворителя.

Кабазитаксел не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами и растворами, за исключением 5 % раствора декстрозы и 0,9 % раствора натрия хлорида.

Кабазитаксел содержит в своём составе полисорбат 80, который, как известно, увеличивает скорость экстракции ди-(2-этилгексил) фталата из поливинилхлорида (ПВХ). В связи с этим нельзя использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения внутривенных инфузий из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора кабазитаксела.

Инструкция по использованию препарата:

Приготовление раствора для инфузий и обращение с препаратом

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, следует соблюдать осторожность и использовать перчатки при работе с препаратом и при приготовлении его инфузионного раствора.

Если раствор кабазитаксела на любом этапе работы с ним попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть её водой с мылом, а если на слизистую оболочку, то чистой водой.

Работать с кабазитакселом должен только персонал, владеющий навыками обращения с цитотоксическими препаратами.

Беременные женщины не должны работать с этим препаратом.

Внимательно прочитайте ВСЮ нижеследующую информацию по подготовке препарата для внутривенного введения перед его смешиванием и разведением.

Каждый флакон с концентратом содержит 60 мг кабазитаксела в 1,5 мл (номинальный объём) (при объёме наполнения флакона 1,83 мл, содержащем 73,2 мг препарата).

Каждый флакон с растворителем содержит 4,5 мл (номинальный объем) (при объёме наполнения 5,7 мл растворителя).

Примечание

Эти объёмы наполнения были установлены во время разработки препарата для того, чтобы компенсировать потери жидкости во время приготовления премикса (раствора, полученного в результате первичного разведения концентрата прилагаемым растворителем). Таким образом, флаконы как концентрата препарата, так и растворителя содержат избыточное количество активного вещества и растворителя, чтобы компенсировать потери жидкости в процессе приготовления раствора. Это избыточное количество активного вещества и растворителя гарантирует, что после разведения концентрата препарата ВСЕМ содержимым входящего в состав упаковки флакона с растворителем, премикс будет содержать раствор кабазитаксела с концентрацией 10 мг/мл. Концентрат кабазитаксела нуждается в ДВУХ разведениях перед введением. Следуйте инструкциям по приготовлению раствора, представленным ниже.

Приготовление раствора для инфузий проводится в асептических условиях в 2 этапа.

Этап 1. Первоначальное разведение концентрата для приготовления раствора для инфузий, прилагаемым растворителем.

• Осмотрите флакон концентрата Кизабо^® и прилагающийся к нему растворитель. Раствор концентрата должен быть прозрачным.
• Извлеките ВСЕ содержимое прилагаемого растворителя с помощью шприца, немного наклонив флакон, и введите во флакон с концентратом Кизабо^®. Для максимального уменьшения пенообразования при введении растворителя через иглу во флакон с концентратом направляйте иглу на внутреннюю стенку флакона и вводите растворитель медленно.
• Удалите шприц и иглу и перемешивайте содержимое флакона приблизительно в течение 45 секунд, осторожно несколько раз переворачивая флакон, до получения прозрачного и гомогенного раствора.
• Оставьте постоять полученный раствор в течение нескольких минут (приблизительно в течение 5 минут) и затем проверьте раствор на гомогенность и прозрачность. В течение этого времени в норме возможно сохранение небольшого количества пены.

Получившаяся в результате смесь (премикс) имеет концентрацию кабазитаксела 10 мг/мл (извлекаемый объем составляет 6 мл). Премикс должен быть немедленно дополнительно разведён для получения раствора для инфузий (см. этап 2).

Этап 2. Приготовление раствора для инфузий

Извлеките необходимое количество первоначально разведённого препарата (раствор с концентрацией 10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца (из-за возможности содержания во флаконе пены вводите иглу шприца во время извлечения раствора в середину пробки флакона) и введите его в стерильный контейнер с инфузионным раствором (кроме контейнера из ПВХ) (5 % раствор декстрозы или 0,9 % раствор натрия хлорида). Концентрация инфузионного раствора кабазитаксела должна быть от 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

Для введения предписанной дозы может потребоваться более одного флакона первоначально разведённого раствора.

Извлеките шприц и перемешайте содержимое инфузионного контейнера или флакона вручную покачивающими движениями.

Как и все другие растворы для парентерального введения, получившийся в результате раствор должен быть визуально осмотрен перед применением.

Раствор, в котором содержатся преципитаты, вводить пациенту нельзя, и его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Инфузионный раствор препарата Кизабо^® должен вводиться сразу же после приготовления. Однако при специальных условиях (см. ниже) время его хранения может быть более продолжительным.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Условия хранения разведённого раствора

Стабильность первоначально разведённого концентрата прилагаемым растворителем (премикса) во флаконе

После первоначального разведения препарата Кизабо^® прилагаемым растворителем получившаяся в результате смесь концентрат-растворитель (премикс) остаётся химически и физически стабильной в течение 1 ч при хранении при обычной температуре (15–30 °С). С микробиологической точки зрения смесь концентрат-растворитель должна использоваться немедленно после приготовления. Если она не использована немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия её хранения несёт пользователь. Обычно её не следует хранить более 24 ч при температуре от 2 °С до 8 °С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Стабильность окончательно разведённого раствора в инфузионной ёмкости

После окончательного разведения в инфузионной ёмкости/флаконе химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 8 ч при комнатной температуре (включая 1-часовую внутривенную инфузию) и в течение 48 ч при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен вводиться немедленно после приготовления. Если он не введён немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия его хранения несёт пользователь. Обычно его не следует хранить более 24 ч при температуре 2–8 °С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Так как инфузионный раствор является перенасыщенным, он может со временем кристаллизоваться. В этом случае раствор вводиться не должен и должен быть утилизирован в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Безопасность кабазитаксела в комбинации с преднизолоном оценивалась у 371 пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Медиана полученных пациентами циклов кабазитаксела составляла 6 циклов.

Очень часто встречающимися (≥10 %) нежелательными реакциями (НР) всех степеней тяжести были: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия, анорексия, периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии), пирексия, одышка, дисгевзия, кашель, алопеция.

Часто встречающимися (≥5 %) НР ≥3 степени тяжести при применении кабазитаксела были: нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, повышенная утомляемость и астения.

Прекращение лечения вследствие развития НР имело место у 18,3 % пациентов, получавших лечение кабазитакселом. Наиболее часто встречающимися НР, приводящими к прекращению лечения кабазитакселом, были нейтропения и почечная недостаточность. Наиболее частыми НР, приводящими к смерти у пациентов, получавших лечение кабазитакселом, были инфекции. Большинство побочных реакций в виде развития фатальных инфекций возникало после однократного введения кабазитаксела.

Ниже представлены НР, разделенные по системно-органным классам согласно классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Тяжесть НР классифицировалась в соответствии с Общепринятыми терминологическими критериями для НР (СТСАЕ 4.0) (степень тяжести ≥3 = G ≥3).

Использовалась классификация частоты возникновения НР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥10 %); часто (≥1 % и <10 %); нечасто (≥0,1 % и <1 %); редко (≥0,01 % и <0,1 %); очень редко (<0,01 %); неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости НР не представляется возможным).

В пределах каждой группы по частоте встречаемости НР, последние даны в порядке уменьшения их серьёзности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — септический шок (все случаи ≥3 степени тяжести), сепсис (все случаи ≥3 степени тяжести), воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести, грипп, цистит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции, вызванные VaricellaZoster (герпес зостер), кандидоз; нечасто — воспаление подкожно-жировой клетчатки ≥3 степени тяжести, цистит ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥3 степени тяжести, анемия всех степеней тяжести, лейкопения всех степеней тяжести, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения (все случаи ≥3 степени тяжести), тромбоцитопения ≥3 степени тяжести.

Нейтропенические осложнения включали нейтропеническую инфекцию, нейтропенический сепсис и септический шок, которые в некоторых случаях приводили к смертельному исходу.

Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, в том числе и тяжёлые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение артериального давления (АД) и бронхоспазм.

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия; часто — обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия; нечасто — анорексия ≥3 степени тяжести, гипергликемия ≥3 степени тяжести, гипокалиемия ≥3 степени тяжести.

Нарушения психики: часто — беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия (извращение вкуса); часто — периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия, головокружение, головная боль, летаргия, ишиас; нечасто — периферическая нейропатия ≥3 степени тяжести, периферическая сенсорная нейропатия ≥3 степени тяжести, летаргия ≥3 степени тяжести, ишиас ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, усиленное слезоотделение. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Нарушения со стороны сердца: часто — мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия (ни одного случая тахикардии ≥3 степени тяжести); нечасто — мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥3 степени тяжести.

При приёме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались летальные фибрилляция желудочков у 1 пациента и остановка сердца у 2 пациентов. Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с применением кабазитаксела.

Нарушения со стороны сосудов: часто — снижение АД, повышение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, ортостатическая гипотония, «приливы» крови к коже лица с чувством жара, гиперемия (покраснение кожи); нечасто — снижение АД ≥3 степени тяжести, повышение АД ≥3 степени тяжести, ортостатическая гипотония ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:очень часто — одышка, кашель; часто — одышка ≥3 степени тяжести, боль в ротовой полости и глотке, пневмония всех степеней тяжести.

Отмечались случаи развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни лёгких, острого респираторного дистресс-синдрома, в том числе с летальным исходом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто — диарея ≥3 степени тяжести, тошнота ≥3 степени тяжести, рвота ≥3 степени тяжести, запор ≥3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥3 степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота; нечасто — кровотечение из прямой кишки ≥3 степени тяжести, сухость слизистой оболочки полости рта ≥3 степени тяжести, вздутие живота ≥3 степени тяжести; неизвестная частота — сообщалось о развитии колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита, желудочно-кишечного кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости и кишечной обструкции.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сухость кожи, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боли в позвоночнике, артралгия; часто — боли в позвоночнике ≥3 степени тяжести, артралгия ≥3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто — миалгия ≥3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — гематурия всех степеней тяжести (в ⅔ случаев определялись отягощающие факторы, такие как прогрессирование заболевания, инструментальные вмешательства, сопутствующие инфекции, одновременный приём антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты); часто — острая почечная недостаточность всех степеней тяжести, почечная недостаточность всех степеней тяжести, дизурия, почечная колика, гематурия ≥3 степени тяжести, поллакиурия, гидронефроз, задержка мочи, недержание мочи, обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто — почечная колика ≥3 степени тяжести, поллакиурия ≥3 степени тяжести, гидронефроз ≥3 степени тяжести, задержка мочи ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — боли в области малого таза; нечасто — боли в области малого таза ≥3 степени тяжести.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, пирексия; часто — повышенная утомляемость ≥3 степени тяжести, астения ≥3 степени тяжести, пирексия ≥3 степени тяжести, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек, боли всех степеней тяжести, боли в грудной клетке, отеки, озноб, недомогание; нечасто — периферические отеки ≥3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ≥3 степени тяжести, боли в грудной клетке ≥3 степени тяжести, отеки ≥3 степени тяжести.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — снижение массы тела, увеличение активности АЛТ в сыворотке крови; нечасто — увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности АСТ в сыворотке крови.

НР у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 371 пациента, получавших лечение кабазитакселом в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов — старше 75-летнего возраста.

Следующие НР встречались на ≥5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: повышенная утомляемость, нейтропения с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание.

Частота следующих НР ≥3 степени тяжести была выше у пациентов ≥65 летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

Из 595 пациентов, получавших лечение кабазитакселом в исследовании EFC11785 по лечению рака предстательной железы, 420 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Следующие НР встречались на 5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами более молодого возраста: диарея, повышенная утомляемость, астения, запор, нейтропения с клиническими проявлениями, фебрильная нейтропения, одышка.

Пострегистрационные данные

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — цистит, развившийся вследствие феномена возврата лучевой реакции в ранее облучённой области.

Симптомы

Ожидаемые симптомы передозировки: усиление дозозависимых побочных эффектов, таких как симптомы подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение

Отсутствует известный антидот кабазитаксела. В случае передозировки пациент должен быть помещён в специализированное отделение под тщательное медицинское наблюдение. После того, как станет известно о передозировке, пациенты должны, как можно скорее, начать получать Г-КСФ. Также следует проводить другое симптоматическое лечение.

Ингибиторы изофермента CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол).

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A. Если нельзя избежать одновременного применения кабазитаксела и сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A следует рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за пациентом и снижении дозы кабазитаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A.

Индукторы изофермента CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

Следует избегать одновременного применения сильных индукторов изоферментов подсемейства CYP3A, так как они могут уменьшить системную экспозицию кабазитаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Зверобой продырявленный

Пациенты, получающие лечение кабазитакселом, должны воздерживаться от приёма препаратов травы Зверобоя продырявленного (так как он также является индуктором изофермента CYP3A4).

Субстраты транспортного полипептида органических анионов (OATP1B1)

In vitro кабазитаксел также продемонстрировал способность ингибировать OATP1B1. Риск взаимодействия с субстратами OATP1B1 (например, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы [статинами], валсартаном, репаглинидом) является возможным во время проведения внутривенной инфузии (1 час) и до 20 минут после её окончания, и в это время возможно увеличение системной экспозиции субстратов OATP1B1.

Рекомендуется соблюдение следующих временных интервалов при одновременном применении субстратов ОАТР1В: принимать их за 12 часов до введения кабазитаксела и через, как минимум, 3 часа после введения кабазитаксела.

Преднизолон

Преднизолон, применяемый по 10 мг ежедневно, не оказывают влияния на влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Варфарин

Кабазитаксел не ингибирует in vitro главный путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, который осуществляется с помощью изофермента CYP2C9. Поэтому не ожидается какого-либо фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела и варфарина in vivo.

Вакцинации

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом приводить к развитию серьёзных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно: однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Угнетение костномозгового кроветворения

При применении кабазитаксела угнетение костномозгового кроветворения проявляется в виде нейтропении, анемии, тромбоцитопении, или возможно развитие панцитопении {см.  ниже дополнительную информацию в подразделах «Нейтропения» и «Анемия»).

Нейтропения

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утверждёнными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациентам, получающим лечение кабазитакселом, можно с профилактической целью вводить Г-КСФ.

Следует рассмотреть вопрос о первичной профилактике нейтропении с помощью Г-КСФ у пациентов с высокими факторами риска возникновения нейтропении. которые увеличивают вероятность развития осложнений от продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, плохое общее состояние, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, интенсивная предшествующая лучевая терапия, пониженное питание или другие серьёзные сопутствующие заболевания). Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Нейтропения является наиболее часто встречающейся HP при применении кабазитаксела. Требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (полный общий анализ крови) во время первого цикла (цикл 1) лечения и затем перед каждым следующим циклом лечения для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу препарата в следующем цикле.

При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до ≥1500/мм³.

Реакции гиперчувствительности

Все пациенты перед введением кабазитаксела должны получать премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй внутривенной инфузии кабазитаксела. Реакции гиперчувствительности могут развиться в течение первых минут после начала внутривенной инфузии кабазитаксела, поэтому необходимо иметь все необходимое оборудование и лекарственные препараты для оказания неотложной помощи при снижении АД или развитии бронхоспазма. Могут развиваться тяжёлые реакции, такие как генерализованная кожная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. При развитии тяжёлых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение внутривенной инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения.

Пациентам, имевшим в анамнезе тяжёлую реакцию гиперчувствительности, нельзя проводить повторное введение кабазитаксела.

Риск тошноты, рвоты, диареи и обезвоживания

Если у пациентов развивается диарея после введения кабазитаксела, им следует проводить лечение обычно применяемыми противодиарейными препаратами. Следует принимать соответствующие меры по восстановлению потерь жидкости и определению и коррекции электролитного состава сыворотки крови, особенно концентрации ионов калия. Диарея может чаще развиваться у пациентов, которым ранее была проведена лучевая терапия абдоминально-тазовой области. Обезвоживание чаще развивается у пациентов 65 лет и старше. При развитии диареи ≥3 степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациента наблюдается тошнота и рвота, возможно применение противорвотных средств.

Риск развития серьёзных реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений и перфорации, кишечной непроходимости, колита, в том числе и со смертельным исходом у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Следует соблюдать осторожность у пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений, а именно: у пациентов с нейтропенией, пожилого возраста, одновременно принимающих НПВП. получающих антиагрегантную терапию или прямые или непрямые антикоагулянты, а также у пациентов с ранее проведённой лучевой терапией тазовой области, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.

Ранними проявлениями серьёзной желудочно-кишечной токсичности могут быть такие симптомы, как боли и болезненность в области живота, лихорадка, упорный запор, диарея с нейтропенией или без нейтропении. Следует регулярно проверять наличие этих симптомов, и в случае их возникновения должно немедленно проводиться их лечение. Может потребоваться отсрочка лечения кабазитакселом или прекращение лечения им.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, наблюдались случаи периферической нейропатии, периферической сенсорной нейропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной нейропатии. Пациентам, получающим лечение кабазитакселом, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах нейропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение или слабость. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов нейропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической нейропатии ≥2 степени тяжести доза кабазитаксела должна быть снижения с 25 мг/м² площади поверхности тела до 20 мг/м² площади поверхности тела.

Риск развития почечной недостаточности

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжёлым обезвоживанием вследствие диареи и рвоты и обструктивной уропатией. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины развития почечной недостаточности и проводить интенсивную терапию пациентов с развивающейся почечной недостаточностью. Следует мониторировать функцию почек.

При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию пациента. Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объёме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина в сыворотке крови перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности ≥3 степени тяжести лечение кабазитакселом должно быть прекращено.

Риск развития нарушений ритма сердца

Сообщалось о развитии нарушений ритма сердца, наиболее часто тахикардии и мерцательной аритмии (см. раздел «Побочное действие»).

Риск развития нарушений со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни лёгких, острого респираторного дистресс-синдрома, в том числе с летальным исходом.

При развитии новых симптомов со стороны дыхательной системы или ухудшении имеющихся симптомов необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, оперативно обследовать их и проводить соответствующее лечение. Рекомендуется прервать терапию кабазитакселом до подтверждения диагноза. Ранее применение поддерживающей терапии способствует улучшению состояния пациента. Польза от возобновления терапии кабазитакселом должна быть тщательно оценена.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) могут быть более предрасположены к некоторым HP. включая нейтропению и фебрильную нейтропению (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Кабазитаксел противопоказан у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (общий билирубин >3 × ВГН). У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1 — ≤ 1.5 × ВГН или ACT >1,5 × ВГН) и средней степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤ 3 × ВГН) следует уменьшить дозу кабазитаксела (см. разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»). При этом следует соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций.

Анемия

У пациентов, получающих лечение кабазитакселом. сообщалось о развитии анемии (см. раздел «Побочное действие»). Показатели гемоглобина и гематокрита должны быть проверены до начала терапии кабазитакселом, а также, если у пациентов отмечаются симптомы или признаки анемии или кровопотери.

Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл и следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение содержания гемоглобина в периферической крови.

Репродуктивная функция

Вследствие потенциального нежелательного воздействия на мужские гаметы (половые клетки) и потенциального поступления препарата в семенную жидкость, мужчины, получающие лечение кабазитакселом, и их сексуальные партнёрши с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. В связи с потенциальным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие лечение кабазитакселом, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека, включая беременных и кормящих грудью женщин. Пациентам, которым планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение сильных ингибиторов и индукторов изоферментов подсемейства CYP3A с кабазитакселом следует избегать, так как они могут, соответственно, увеличивать или уменьшать плазменную концентрацию кабазитаксела.

Вспомогательные вещества

В состав прилагаемого растворителя входит этанол 96 %, что следует учитывать при применении препарата у пациентов с алкоголизмом, а также у пациентов группы высокого риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Исходя из профиля безопасности кабазитаксела, он может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или пользоваться другими механизмами, так как может вызывать слабость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать во время лечения воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл (в комплекте с растворителем).

При температуре от 15 до 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - алкалоид

• АТХ

  L01CD04

• Действующее вещество

  Кабазитаксел