Клопидогрел

Клопидогрел

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

ядро таблетки: активное вещество: клопидогрела гидросульфат 97,87 мг (в пересчёте на клопидогрел 75,00 мг); вспомогательные вещества: лактоза безводная 67,87 мг; целлюлоза микрокристаллическая 54,60 мг; кросповидон 12,50 мг; глицерил дибегенат 7,50 мг; тальк 7,50 мг; натрия крахмал гликолят 2,50 мг;

состав оболочки таблетки: опадрай II розовый (85G240008) 8,00 мг (поливиниловый спирт 44,00 %, титана диоксид 19,50%, макрогол-3350 12,35 %, тальк 20,00%, лецитин (соевый) 3,50 %, краситель железа оксид красный 0,50 %, краситель железа оксид жёлтый 0,15%).

Таблетки круглой, двояковыпуклой формы, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне. На поперечном срезе — ядро от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Профилактика атеротромботических осложнений:

- у пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

- у пациентов с острым коронарным синдромом: без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

- Повышенная чувствительность к клопидогрелу и/или другому компоненту препарата;

- тяжёлая печёночная недостаточность;

- острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

- редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»);

- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

- При умеренной печёночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

- при хронической почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести (ограниченный клинический опыт применения);

- при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных и внутриглазных), и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2));

- у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, пероральными антикоагулянтами, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. раздел «Особые указания»);

- при указании в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) в связи с возможностью развития перекрёстных реакций (см. раздел «Особые указания»);

- при недавно перенесённом преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при одновременном применении с АСК, см. раздел «Особые указания»).

Беременность

Исследования на животных не выявили прямых или непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и ввиду отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приёму клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется приём клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Данные об экскреции клопидогрела в грудное молоко у человека отсутствуют. В случае лечения клопидогрелом следует прекратить кормление грудью.

Внутрь, независимо от приёма пищи.

Пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2CI9

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий.

По 1 таблетке, покрытой плёночной оболочкой (75 мг), один раз в сутки.

У пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) — в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ.

Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приёма нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приёмом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приёма препарата до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъёма сегмента ST. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения.

Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST)

Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг один раз в сутки с первоначальным однократным приёмом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приёма его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырёх недель. Эффективность комбинированного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты свыше 4 недель при данном показании не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

Клопидогрел следует принимать один раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом надо начинать и затем продолжать приём АСК (75-100 мг/сутки).

Пропуск приёма очередной дозы

- Если прошло менее 12 часов после пропуска приёма очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время;

- если прошло более 12 часов после пропуска приёма очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Статус медленного CYP2C19-метаболизатора ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем — 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у медленных метаболизаторов увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2C19 в клинических исследованиях пока не установлен.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы.

Пациенты детского возраста

Отсутствует опыт применения препарата у детей.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжёлым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжёлым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной расовой принадлежности

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакогенетика»), Имеются лишь ограниченные литературные данные для представителей монголоидной расы для оценки клинической значимости генотипирования изофермента CYP2C19 в плане прогнозирования развития ишемических осложнений.

Для оценки частоты развития нежелательных явлений используют следующую классификацию ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (≥1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту развития нежелательного явления не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая тяжёлую нейтропению; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, пандитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия; частота неизвестна — приобретённая гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции, сывороточная болезнь; частота неизвестна — перекрёстная гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например, тиклопидину, прасугрелу);

Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепное кровоизлияние (несколько случаев со смертельным исходом), головная боль, парестезии, головокружение; очень редко — нарушения вкусового восприятия.

Нарушения психики: очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто — ретинальное кровоизлияние, конъюктивальное кровоизлияние, гемофтальм.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — вертиго.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — «синяки» (локальные подкожные кровоизлияния); нечасто — кожная сыпь и зуд, тромбоцитопеническая пурпура; очень редко — ангионевротический отёк, эритематозная сыпь, крапивница, буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), экзема, плоский лишай, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эксфолиативная сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулопатия (в том числе гломерулонефрит), гиперкреатининемия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко — кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко — забрюшинное кровоизлияние; очень редко — желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — острая печёночная недостаточность, гепатит (неинфекционный).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, лёгочное кровотечение), интерстициальный пневмонит, бронхоспазм, эозинофильная пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гематома; очень редко — тяжёлые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов и/или тромбоцитов в периферической крови, нарушения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — кровотечения из места пунктирования сосудов; очень редко — повышение температуры тела.

Симптомы: увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий, переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

Пероральные антикоагулянты: одновременный приём клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный приём варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота: АСК не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает влияние АСК па коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом приём 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение 1 дня не приводил к существенному увеличению времени кровотечения, вызываемого приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК до одного года.

Гепарин: по данным клинического исследования, проведённого с участием здоровых добровольцев, при приёме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Совместное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение данной комбинации требует осторожности.

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приёме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, совместное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Ингибиторы CYP2C19. Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование лекарственных препаратов, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения клопидогрела с препаратами, ингибирующими изофермент CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Ингибиторы протонной помпы. Если возникает необходимость назначить ингибиторы протонной помпы одновременно с клопидогрелом, следует применять препарат с наименьшим ингибированием CYP2C19 (пантопразол или ланзопразол).

Другая комбинированная терапия

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми лекарственными препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

- антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

- согласно результатам исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять совместно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C19;

- в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия клопидогрела с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками, бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в том числе с инсулином), противоэпилептическими средствами, препаратами для заместительной гормональной терапии.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на возможность кровотечения, необходимо срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел так же, как и другие антиагрегантные препараты, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов получающих АСК, НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС и тромболитические препараты.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции приём клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приёме клопидогрела (самостоятельно или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приёма любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приёме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой, и является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжёлых поражениях печени иметь в виду риск развития геморрагического диатеза.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций почек.

Приём клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

У пациентов с недавно перенесённым преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от её применения.

Сообщалось о случаях развития приобретённой гемофилии при приёме клопидогрела. При подтверждённом изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретённой гемофилии. Пациенты с подтверждённым диагнозом приобретённой гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по данному заболеванию и прекратить приём клопидогрела.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приёме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19. Эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. подраздел «Фармокогенетика» раздела «Фармакологические свойства», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»).

Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов аллергических и/или гематологических реакций на Другие производные тиенопиридина (тиклопидин, прасугрел), так как описаны случаи перекрёстных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты, у которых ранее отмечалась аллергические и/или гематологические реакции на другие производные тиенопиридина, требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.

Клопидогрел не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или для занятий потенциально опасными видами деятельности.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 75 мг.

2 года 6 мес.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Изварино Фарма, ООО, Российская Федерация