Клопидогрел

Clopidogrel

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

в качестве активного вещества: клопидогрела гидросульфат 98 мг эквивалентно клопидогрелу 75 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид, тальк, стеариновая кислота;

состав плёночной оболочки: гипромеллоза, макрогол-6000, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172), диметикон, вода очищенная*.

* — не содержится в готовом препарате

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой бледно-розового цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счёт блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Вследствие того, что образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

При ежедневном приёме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приёма отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приёма клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Фармакокинетика

Всасывание

При однократном и повторном приёме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. После приёма внутрь в разовой дозе 75 мг средние значения Сmax неизмененного клопидогрела в плазме крови достигается примерно через 45 мин и составляет примерно 2,2-2,5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50 %.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 % и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), второй — через изоферменты системы цитохрома P450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита — тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Сmax активного метаболита клопидогрела после приёма его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Сmax после 4 дней приёма поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приёме 300 мг клопидогрела Сmax достигается в течение приблизительно 30-60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приёма внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46 % — с калом. После однократного приёма внутрь в дозе в 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После в однократной дозе и повторных дозах Т1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19* соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

Сниженный СYP2C19-опосредованный метаболизм у промежуточных и низких метаболизаторов приводит к уменьшению Сmax в плазме и AUC активного метаболита на 30-50 % после нагрузочных доз 300 мг или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. В результате меньшей экспозиции активного метаболита наблюдается менее выраженное подавление активности тромбоцитов или более выраженная остаточная активность тромбоцитов.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.

Лица детского возраста

Данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжёлым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

После ежедневного, в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у больных с тяжёлым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинический исход событий.

Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений:

- у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), с ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев), с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

- у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);

- у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):

- у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

- Гиперчувствительность к какому либо компоненту препарата;

- тяжёлая печёночная недостаточность;

- острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии);

- беременность, период лактации;

- возраст до 18 лет (безопасность применения не установлена).

С осторожностью

Клопидогрел, как и другие антиагрегантные препараты, следует применять с осторожностью у больных при:

- заболеваниях печени и почек (умеренная печёночная и/или почечная недостаточность);

- патологических состояниях, повышающих риск развития кровотечения, в том числе при травмах и операциях;

- одновременном приёме ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных средств (включая ингибиторы циклооксигеназы-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.

Применение при беременности и лактации

В опытах на животных показано, что клопидогрел и его метаболиты проникают в грудное молоко, не влияют на фертильность и не оказывают токсического действия на плод. Однако, ввиду отсутствия достаточных данных о безопасности, не рекомендуется применять препарат у беременных и кормящих женщин.

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь, независимо от приёма пищи.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут.

Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение препаратом Клопидогрел следует начать с однократного приёма нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты, не превышает 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к 3 месяцу лечения

Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST)

Клопидогрел назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз в сутки с первоначальным однократным приёмом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками или без сочетания с тромболитиками.

У пациентов старше 75 лет лечение препаратом следует начинать без приёма нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

Клопидогрел назначают 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом следует начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сут).

Пропуск приёма очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приёма очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приёма очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени (в том числе при умеренной печёночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения)).

Противопоказано применение при печёночной недостаточности тяжёлой степени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях почек (в том числе при почечной недостаточности умеренной степени).

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 75 лет лечение препаратом Клопидогрел следует начинать без приёма нагрузочной дозы.

Применение у детей

Противопоказано: детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Побочные эффекты

При приёме терапевтических доз, препарат, как правило, хорошо переносится. Частота развития побочных эффектов: часто (1-10 %), нечасто (0,1-1%), редко (0,01-0,1 %), очень редко (менее 0,01 %, включая отдельные сообщения).

Со стороны крови и органов кроветворения: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия; очень редко — случаи серьёзных кровотечений, главным образом, в подкожно-жировую клетчатку, мышцы и суставы, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), носовых кровотечений, кровотечения из органов дыхания, послеоперационной раны, случаи кровотечений с летальным исходом (в основном, внутричерепных, желудочно-кишечных и ретроперитонеальных); очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактоидные реакции (в том числе ангионевротический отёк, крапивница), макулопапулезная или эритематозная сыпь, сывороточная болезнь, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема).

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезии; редко — вертиго; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — васкулит, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто — язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запоры, метеоризм; очень редко — панкреатит, колит (в т. ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит, острая печёночная недостаточность, гепатит (неинфекционный).

Со стороны кожных покровов: очень редко — экзема и плоский лишай.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерунефрит.

Лабораторные показатели: нечасто — удлинение времени кровотечения; очень редко — повышение активности печёночных трансаминаз, увеличение концентрации сывороточного креатинина.

Прочие: очень редко — лихорадка.

Передозировка

При однократном приёме внутрь дозы 1050 мг клопидогрела (14 таблеток по 75 мг) не было отмечено никаких нежелательных явлений и необходимости в применении специальных терапевтических мер.

При однократном приёме внутрь дозы 600 мг клопидогрела (8 таблеток по 75 мг) здоровыми добровольцами, побочные явления не отмечены. Увеличение времени кровотечения соответствовало величине, зарегистрированной после приёма терапевтической дозы (75 мг/сутки).

При необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Специфический антидот не известен.

Взаимодействие

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, т.к. данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что прием 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина и МНО у больных, длительно принимавших терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за эффектов, которые оказывают на гемостаз оба препарата.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота: АСК не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг 2 раза/сут на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года.

Гепарин: клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина или не влиял на эффект гепарина, оказываемый на свёртывание крови. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.

Тромболитические препараты: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и фибриннеспецифическим тромболитическими средствами и гепаринами была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

НПВП: совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из ЖКТ. Однако вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВП, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВП. Следовательно, одновременное применение НПВП (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.

Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения лекарственных средств, которые подавляют CYP2C19.

К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протоновой помпы (ИПП): Омепразол в дозе 80 мг 1 раз/сут, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелом, либо с соблюдением 12- часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза) со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелом, также приведёт к снижению экспозиции активного метаболита.

В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола.

Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг 1 раз/сут. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом. Доказательств того, что другие лекарственные препараты, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C19) и антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.

Другие лекарственные препараты: клинически важного фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами.

Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела.

Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела. Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом.

Особые указания

Кровотечения и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Так же, как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью в случае больных, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также в случае больных, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, т.к. как это может усилить кровотечение.

Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать терапевтов и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел.

Клопидогрел продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному). Больных следует проинформировать, что при приёме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко, после применения клопидогрела, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Острый ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных Клопидогрел не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжёлых поражениях печени следует учитывать риск развития геморрагического диатеза.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом или занятиям другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 75 мг.

Хранение

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Клопидогрел: