Эстрофем^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

В 1 таблетке содержится:

активное вещество: эстрадиол 2 мг (в виде эстрадиола гемигидрата 2,07 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, тальк, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид, голубая паста, состоящая из индигокармина (E132) и макрогола.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые с гравировкой "NOVO 280" на одной стороне.

• Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) у женщин в постменопаузе с симптомами дефицита эстрогенов, в том числе после гистерэктомии в анамнезе;
• профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе в случае высокого риска переломов при наличии противопоказаний или непереносимости к лекарственным препаратам, предназначенным для профилактики остеопороза.

• Рак молочной железы или подозрение на него, а также рак молочной железы в анамнезе;
• диагностированные эстрогензависимые злокачественные новообразования (в том числе рак эндометрия) или подозрение на них;
• кровянистые выделения (кровотечение) из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• тромбофлебит глубоких вен, тромбоз, лёгочная эмболия или идиопатическая тромбоэмболия в анамнезе;
• заболевания, сопровождающиеся артериальной тромбоэмболией (в том числе стенокардия, инфаркт миокарда);
• острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе, при которых показатели функции печени не нормализовались;
• гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата;
• порфирия;
• беременность;
• лактация.

Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Если диагностировалось раннее или имеется в настоящее время какое-либо из перечисленных ниже заболеваний и/или оно обострялось во время беременности или предшествующего гормонального лечения, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача, поскольку такие заболевания могут рецидивировать/обостряться в процессе лечения препаратом Эстрофем^®:

• лейомиома или эндометриоз;
• факторы риска тромбоэмболии или тромбоэмболия в анамнезе (см. «Особые указания»);
• факторы риска развития эстрогензависимых опухолей (например, заболевание раком молочной железы у родственников 1-ой степени родства);
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (в том числе аденома печени);
• сахарный диабет с/или без поражения сосудов;
• холелитиаз;
• мигрень или сильные головные боли;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. «Особые указания»);
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз;
• семейная гиперлипопротеинемия;
• желтуха в анамнезе (в том числе с ухудшением течения во время предшествующей беременности или на фоне приёма гормональных лекарственных средств).

Приём препарата Эстрофем^® во время беременности и в период кормления грудью противопоказан.

В случае наступления беременности на фоне лечения препаратом Эстрофем^® лечение должно быть немедленно прекращено.

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в день в непрерывном режиме.

В начале ЗГТ и при продлении терапии следует применять самые низкие эффективные дозы в течение минимального необходимого периода (см. также раздел «Особые указания»). Переход на более высокую или низкую дозу препарата Эстрофем^® может потребоваться, если после трёх месяцев наблюдается недостаточное ослабление эстрогензависимых симптомов постменопаузы или снижении переносимости.

Женщины, начинающие заместительную гормональную терапию или переходящие с ЗГТ другим препаратом эстрогена, могут начинать приём препарата Эстрофем^® в любой подходящий день.

У женщин с интактной маткой препарат следует назначать в комбинации с соответствующим прогестагенным компонентом в течение, по крайней мере, последних 10–12 дней каждого цикла.

У женщин с гистерэктомией в анамнезе возможна монотерапия эстрогенами.

Если пациентка забыла принять таблетку, то таблетка должна быть принята как можно быстрее в течение ближайших двенадцати часов. В противном случае таблетка должна быть выброшена и пациентке рекомендуется продолжить на следующий день приём очередной таблетки.

Эффективность при остеопорозе обычно достигается при ежедневном приёме 1–2 мг эстрадиола, поэтому более высокие дозы в долгосрочной профилактике остеопороза не используются.

До 10 % пациенток отмечают побочные реакции. Наиболее частыми из них являются: повышение чувствительности молочных желёз/боль в молочных железах, боль в животе, отёки, головная боль.

Ниже представлены побочные реакции, возможные при лечении препаратом Эстрофем^® :

Распространённые — >1/100; < 1/10 (более, чем у 1 пациента из 100 и менее, чем у 1 пациента из 10):

• Психические расстройства: депрессия;
• Расстройства нервной системы: головная боль;
• Расстройства желудочно-кишечного тракта: тошнота, боль в животе;
• Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: повышение чувствительности молочных желёз, увеличение молочных желёз, боль в молочных железах;
• Прочие: отёки, увеличение массы тела, судороги в икроножных мышцах.

Нечасто встречающиеся — > 1/1000; < 1/100 (более, чем у 1 пациента из 1000 и менее, чем у 1 пациента из 100):

• Сердечно-сосудистые расстройства: венозная эмболия;
• Расстройства желудочно-кишечного тракта: диспепсия, рвота, метеоризм;
• Расстройства гепатобилиарной системы: холелитиаз;
• Прочие: сыпь или крапивница, нарушение зрения.

Редкие — > 1/10000; < 1/1000 (более, чем у 1 пациента из 10000 и менее, чем у 1 пациента из 1000):

• Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: ациклические кровянистые выделения из влагалища (у женщин с интактной маткой);
• Расстройства нервной системы: мигрень, нарушение мозгового кровообращения, головокружение, депрессия;
• Расстройства желудочно-кишечного тракта: диарея;
• Сердечно-сосудистые расстройства: гипертензия;
• Прочие: облысение.

Рак молочной железы (см. раздел «Особые указания»)

Риск заболевания раком молочной железы возрастает с ростом продолжительности курса ЗГТ. Более высокий риск заболевания раком молочной железы также отмечается у женщин, проходящих курс комбинированной ЗГТ (эстроген плюс прогестаген) — по сравнению с монотерапией эстрогенами.

Рак эндометрия (см. раздел «Особые указания»)

Риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака эндометрия у женщин с интактной маткой возрастает с увеличением продолжительности монотерапии эстрогенами. Добавление прогестагена в схему лечения эстрогенами существенно снижает этот риск.

Побочные реакции, имевшие место при лечении другими эстрогенами:

• инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;
• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тазовых вен, лёгочная эмболия);
• обструкция желчного пузыря;
• анорексия;
• хлоазма, полиморфная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура, зуд;
• вагинальный кандидоз;
• эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные опухоли, например, рак эндометрия (см. раздел «Особые указания»), гиперплазия эндометрия или увеличение в размере фибромы матки, рак молочной железы (см. раздел «Особые указания»);
• бессонница;
• эпилепсия;
• нарушение либидо;
• ухудшение течения бронхиальной астмы;
• непереносимость контактных линз;
• возможна деменция (см. раздел «Особые указания»).

При передозировке могут возникнуть тошнота и рвота.

Лечение — симптоматическое.

Метаболизм эстрогенов может ускоряться при одновременном приёме с веществами, являющимися индукторами микросомальных ферментов печени, в особенности ферментов цитохрома P450. К таким веществам относятся: противосудорожные препараты (в том числе фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), барбитураты, анксиолитические лекарственные средства (транквилизаторы), наркотические анальгетики, лекарственные средства для общей анестезии.

Концентрация в плазме уменьшается при одновременном использовании рифампицина, рифабутина, невирапина, эфавиренза.

Растительные лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов. Повышенный метаболизм эстрогенов клинически может проявиться снижением эффекта препарата и изменением характера маточных кровотечений.

Ингибиторы CYP3A4, такие как ритонавир, нелфинавир, эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол и грейпфрутовый сок могут повышать концентрацию эстрогенов в плазме и способствовать развитию побочных эффектов.

Эстрадиол ослабляет эффекты мужских половых гормонов, гипогликемических, диуретических, гипотензивных лекарственных средств и антикоагулянтов.

Снижает толерантность к глюкозе (может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических лекарственных средств).

Лечение эстрогензависимых симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только в случаях их неблагоприятного воздействия на качество жизни женщины. Для оценки соотношения преимуществ и риска от проводимого лечения препаратом необходимо регулярно, с учётом индивидуальных особенностей пациентки, но не менее 1 раза в год, проводить медицинское обследование, используя клинические и лабораторные данные. ЗГТ следует продолжать лишь до тех пор, пока преимущества превышают риск.

Медицинское обследование/контроль

Перед началом /возобновлением ЗГТ следует собрать анамнез и изучить историю болезни пациентки, провести необходимое обследование (в том числе органов малого таза и молочных желёз), ознакомиться с противопоказаниями и специальными мерами предосторожности применения препарата. Следует рекомендовать женщинам сообщать о любых изменениях в молочных железах врачу или медицинской сестре с целью своевременного дообследования, в том числе маммографии.

Причины для немедленной отмены лечения

Лечение должно быть прекращено при выявлении противопоказаний и следующих состояниях:

• желтуха или нарушение функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• новый приступ головной боли типа мигрени;
• беременность.

Гиперплазия эндометрия

Риск развития гиперплазии и карциномы эндометрия у женщин с интактной маткой возрастает при проведении длительной монотерапии эстрогенами (см. раздел «Побочные действия»).

Согласно данным эпидемиологических исследований, примерно у 5 из 1000 женщин в возрасте 50–65 лет, не получавших ЗГТ, может быть диагностирован рак эндометрия. В то время как монотерапия эстрогеном, в зависимости от его дозы и продолжительности лечения, увеличивает такой риск в 2–12 раз.

Добавление прогестагена, по крайней мере, в течение 12 дней на каждый цикл, существенно снижает этот риск. Не следует также использовать эстрадиол в дозе более 2 мг в день, даже в сочетании с прогестагеном.

В течение первых месяцев лечения возможно кровотечение/мажущие кровянистые выделения из влагалища. Однако, если кровотечение/мажущие кровянистые выделения отмечаются после начала лечения или продолжаются после отмены препарата, следует немедленно обратиться к врачу для исключения злокачественных изменений в эндометрии.

Монотерапия эстрогеном без прогестагена может приводить к предраку или малигнизации очагов эндометриоза.

Рак молочной железы

Проведённые эпидемиологические исследования и одно рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование в рамках программы «Право Женщин на Здоровье» (WHI), подтвердили увеличение риска развития рака молочной железы в зависимости от продолжительности ЗГТ эстрогенами, эстроген-прогестагенными препаратами или тиболоном (см. раздел «Побочные действия»), однако он возвращается к исходному состоянию в течение нескольких (максимум до 5) лет после прекращения лечения. По результатам 51 эпидемиологического исследования, в том числе эпидемиологического Исследования миллиона женщин (MWS), относительные риск (ОР) развития рака молочной железы при проведении ЗГТ только эстрогенами составил 1,3–1,35.

Относительный риск возникновения рака молочной железы повышается с добавлением к эстрадиолу прогестагена, независимо от его вида и режима его применения. Согласно результатам MWS, по сравнению с женщинами, никогда не получавшим ЗГТ, применение различных типов комбинированной (эстроген + прогестаген) заместительной терапии повышает риск заболевания раком молочной железы (ОР=2), в то время, как при монотерапии эстрогенами ОР=1,3. По данным WHI для женщин, получавших комбинированную (эстроген + прогестаген) ЗГТ в течение 5,6 лет, относительный риск развития рака молочной железы в сравнении с плацебо составил 1,24.

Абсолютные показатели рисков, рассчитанные по данным MWS и WHI, представлены ниже. Так, согласно MWS, при оценке данных по заболеваемости женщин раком молочной железы в развитых странах установлено, что:

• примерно у 32 из 1000 женщин, не проходивших курс ЗГТ, возможен рак молочной железы, диагностируемый в возрасте между 50 и 64 годами;

• на 1000 женщин, проходящих или недавно прошедших курс ЗГТ, число дополнительных случаев заболевания раком молочной железы составит:

  ◦ при заместительной монотерапии эстрогеном: в течение 5 лет — от 0 до 3 случаев (в среднем 1,5); в течение 10 лет — от 3 до 7 случаев (в среднем 5);

  ◦ при комбинированной (эстроген + прогестаген) ЗГТ: в течение 5 лет — от 5 до 7 случаев (в среднем 6); в течение 10 лет — от 18 до 20 случаев (в среднем 19).

В исследовании, проведенном в рамках WHI, установлено, что 8 диагностированных дополнительных случаев заболевания раком молочной железы среди 1000 женщин в возрасте 50–79 лет после 5,6 лет наблюдения, могут быть обусловлены комбинированной терапией (конъюгированные лошадиные эстрогены (КЛЭ) + медроксипрогестерона ацетат (МПА)). На основании полученных результатов установлено, что:

• при приёме плацебо в течение 5 лет примерно у 16 из 1000 женщин возможно возникновение рака молочной железы;
• при комбинированной (КЛЭ + МПА) ЗГТ в течение 5 лет число дополнительных случаев рака молочной железы может составить от 0 до 9 (в среднем 4) — на 1000 женщин;
• число дополнительных случаев заболевания раком молочной железы из расчёта на 1000 женщин, начинающих или продолжающих комбинированную (эстроген + прогестаген) ЗГТ, одинаково и не зависит от возраста в момент начала применения (возраст между 45 и 65 годами).

Данные о существовании различий в степени риска развития рака молочной железы в зависимости от путей введения препарата отсутствуют.

ЗГТ, в особенности комбинированное лечение (эстроген + прогестаген), способствует увеличению плотности узлов при проведении маммографии, что может оказывать негативное действие на своевременную диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связывают с более высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) — тромбоза глубоких вен или лёгочной эмболии. В проведённых исследованиях установлено 2–3 кратное увеличение риска ВТЭ при проведении ЗГТ. Установлено, что за 5-летний период у не проходивших такое лечения пациенток число случаев ВТЭ составляет примерно 3 на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 8 на 1000 — в возрасте 60–69 лет. По приблизительной оценке, у здоровых женщин, которые прошли 5-ти летний курс ЗГТ, число дополнительных случаев ВТЭ за 5 лет составляет 2–6 (в среднем 4) на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 5–15 (в среднем 9) на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет. Вероятность возникновения ВТЭ больше в первый год ЗГТ, чем в последующем. Как правило, к факторам риска возникновения венозной тромбоэмболии относятся случаи ВТЭ в анамнезе (в том числе и у ближайших родственников) и соответствующие изменения в коагулограмме, значительное ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²), системная красная волчанка. Отсутствует единое мнение по поводу возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. ЗГТ может увеличить степень подобного риска. Необходимо проанализировать все случаи тромбоэмболии и/или имевшие место самопроизвольные аборты в личном или семейном анамнезе для исключения предрасположенности к тромбофилии. До тех пор, пока не будет проведено соответствующее обследование, проведение ЗГТ противопоказано.

Назначение ЗГТ женщинам, принимающим антикоагулянты, возможно только с учётом соотношения польза/риск применения ЗГТ. Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при продолжительной иммобилизации, в том числе вследствие травмы, оперативного вмешательства, в послеоперационном периоде. При планировании операций необходимо рассмотреть целесообразность прекращения ЗГТ за 4–6 недель до вмешательства в каждом конкретном случае. Лечение не следует возобновлять до нормализации коагулограммы и восстановления подвижности. Если ВТЭ развивается после начала лечения, ЗГТ следует прекратить. Пациентке следует приостановить ЗГТ и сразу же проинформировать своего лечащего врача при появлении таких симптомов, как болезненность и/или отёчность нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка.

Ишемическая болезнь сердца

Не доказана эффективность ЗГТ при ишемической болезни сердца. Два больших рандомизированных контролируемых клинических исследования показали значительную вероятность увеличения риска заболеваемости сердечно-сосудистой системы в первый год применения комбинированной ЗГТ (КЛЭ + МПА). Результаты клинических исследований других препаратов для ЗГТ ограничены и противоречивы.

Нарушение мозгового кровообращения

В крупном рандомизированном клиническом исследовании в рамках WHI установлено увеличение риска нарушения мозгового кровообращения у здоровых женщин при проведении комбинированной ЗГТ (КЛЭ + МПА). Так, при отсутствии ЗГТ, число случаев нарушения мозгового кровообращения на 1000 женщин в течение 5 лет составило около 3 — в возрасте 50–59 лет и около 11 — в возрасте 60–69 лет. На 1000 женщин, применявших конъюгированные эстрогены и МПА в течение 5 лет, число дополнительных случаев нарушения мозгового кровообращения составляло от 0 до 3 (в среднем 1) — в возрасте 50–59 лет и 1–9 (в среднем 4) — в возрасте 60–69 лет. Неизвестно, распространяется ли такое повышение риска на другие препараты ЗГТ.

Рак яичников

Повышенный риск рака яичников у женщин с удалённой маткой в анамнезе связывается в некоторых эпидемиологических исследованиях с длительной (в течение 5–10 лет) монотерапией эстрогенами при ЗГТ. Остается неясным — увеличивается ли риск развития рака яичников при длительном приёме комбинированных (содержащих эстроген и прогестаген) препаратов для ЗГТ, по сравнению с таковым при монотерапии эстрогенами.

Другие состояния

Эстрогены могут приводить к задержке жидкости в организме, что может ухудшить состояние больных с нарушениями функции сердца или почек. При приёме препарата Эстрофем^® в терминальной стадии почечной недостаточности уровень циркулирующих активных компонентов увеличивается.

Также тщательному обследованию и наблюдению в процессе ЗГТ подлежат женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при лечении эстрогенами возможно значительного увеличение содержания триглицеридов в плазме, приводящее к панкреатиту.

Эстрогены повышают концентрацию тироксин-связывающего глобулина, что приводит к повышению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, определяемых по содержанию протеин-связанного йода, тироксина (путем проведения колоночной хроматографии или радиоиммунологического исследования) трийодтиронина (при радиоиммунологическом исследовании). Концентрации свободного тироксина и трийодтиронина остаются неизменными.

Могут повышаться концентрации других связывающих белков сыворотки крови, в том числе кортикоид-связывающего глобулина и глобулинов, связывающих половые гормоны, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.

Может повышаться концентрация и других белков плазмы ангиотензиногена/ренина, альфа 1-антитрипсина, церулоплазмина.

Нет достаточных доказательств улучшения когнитивной функции. Более того, при поведении WHI-исследования показано увеличение риска возможной деменции при проведении комбинированной (КЛЭ + МПА) ЗГТ у женщин старше 65 лет. Неизвестно, распространяется ли это на другие препараты ЗГТ и/или при проведении ЗГТ у более молодых женщин в постменопаузе.

Эстрофем^® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями — непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны применять этот медицинский препарат.

Неизвестно.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 2 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить диск с таблетками в картонной пачке.

4 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Ново Нордиск А/С, Дания