ТРАНСЛАРНА®

TRANSLARNA

Лекарственная форма

порошок для приёма внутрь

Состав

Состав на 1 саше:

Количество, мг
125 мг250 мг1000 мг
Действующее вещество:
Аталурен125,00250,001000,00
Вспомогательные вещества:
Полидекстроза (E1200)128,25256,501026,00
Макрогол 335050,00100,00400,00
Полоксамер 40718,5037,00148,00
Маннитол (E421)132,00264,001056,00
Кросповидон25,0050,00200,00
Гидроксиэтилцеллюлоза7,5015,0060,00
Кремния диоксид коллоидный (E551)5,0010,0040,00
Магния стеарат5,0010,0040,00
Ароматизатор искусственный «Ванилин» (кукурузный мальтодекстрин, пропиленгликоль, вкусовая добавка)3,757,5030,00

Описание

Гранулированный порошок белого или почти белого цвета с запахом ванили.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Нонсенс-мутация ДНК вызывает преждевременный стоп-кодон в мРНК. В результате прекращается синтез полноразмерного белка. Аталурен позволяет транслирующей рибосоме считать информацию с мРНК, содержащей преждевременный стоп-кодон, и синтезировать полноразмерный белок.

Анализ клеточных мутаций в исследованиях in vitro и на икре рыб, культивируемой в растворе аталурена, показал, что аталурен запускает рибосомальную трансляцию с колоколообразным (перевёрнутым U-образным) соотношением концентрация-реакция.

Предполагается, что соотношение концентрация-реакция  ivo также будет иметь колоколообразную форму. Однако данных, полученных в исследованиях мышечной дистрофии in vivo у мышей и человека недостаточно для подтверждения этой гипотезы.

В исследованиях in vitro максимальная активность аталурена достигалась увеличением продолжительности экспозиции. После удаления аталурена его влияние на рибосомальное считывание информации с преждевременных стоп-кодонов прекращалось.

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 404 пациентов мужского пола в возрасте от 5 до 20 лет показали, что аталурен в при приёме в течение 28 дней в дозе 40 мг/кг/сут позволяет синтезировать полноразмерный белок дистрофин и замедляет потерю двигательных способностей у больных с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Так показатели мышечной функции тестировались по длине дистанции, пройдённой пациентами без остановки и вспомогательных приспособлений за 6 минут (6MW D-тест). Также к окончанию исследования у этих пациентов показатели времени преодоления 10 метров, времени подъёма на 4 ступеньки и времени спуска с 4-х ступенек были лучше по сравнению с показателями в группе плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Несмотря на то, что аталурен практически нерастворим в воде, после приёма внутрь он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Среднее значение пикового уровня аталурена в плазме крови достигается через 1,5 часа после приёма и носит дозозависимый характер. Средняя относительная биодоступность аталурена составляет не менее 55 % при приёме через 30 мин после еды.

In vitro 99,6 % аталурена связывается с белками плазмы, степень связывания не зависит от концентрации в плазме. Аталурен не связывается с красными клетками крови.

В исследованиях на здоровых добровольцах относительная биодоступность аталурена при повторном приёме была ниже примерно на 40 %, чем после приёма первой дозы.

Снижение относительной биодоступности наступает примерно через 60 часов после приёма первой дозы.

Равновесная концентрация аталурена в плазме крови при рекомендованном режиме дозирования устанавливается примерно через две недели. Кумуляции аталурена при повторных дозах не наблюдается.

Метаболизм и выведение

Аталурен метаболизируется путём конъюгации с помощью фермента уридин-дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT1A9), преимущественно в печени и кишечнике. В исследованиях in vivo после перорального введения меченого радиоактивного аталурена в плазме обнаруживался единственный метаболит — аталурен-О-1β-ацил-глукуронид.

Концентрация этого метаболита вплазме составляет около 8 % от AUCаталурен.

Период полувыведения T½ аталурена составляет 2-6 часов и в большей степени зависит от функционального состояния печени и почек, чем от введённой дозы.

После однократно введённой радиометки аталурен определялся в равных пропорциях в кале и моче. Также в моче, помимо аталурена в концентрации <1 %, обнаруживается его метаболит в концентрации 49%.

При повторном пероральном приёме аталурена в дозах от 10 до 50 мг/кг, кумулятивного эффекта не наблюдается.

Особые группы пациентов

Нет клинически подтверждённых данных о различиях фармакологических показателей аталурена в зависимости от возраста, пола или расы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Исследований влияния аталурена на фармакокинетику пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Требуется осторожность при назначении аталурена таким пациентам (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Показания

Врождённая злокачественная мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), обусловленная нонсенс-мутацией в гене дистрофина, у взрослых и детей старше 2-х лет.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к аталурену или любому другому компоненту, входящему в состав препарата,
  • совместное применение с внутривенным введением антибиотиков группы аминогликозидов,
  • беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»),
  • детский возраст до 2-х лет.

С осторожностью

При нарушении функции почек.

Применение при беременности и лактации

Влияние на фертильность

Не проводилось клинических исследований для оценки влияния препарата Трансларна на фертильность человека. Исследования на животных не выявили опасного влияния препарата Трансларна на фертильность.

Беременность

Недостаточно данных об использовании препарата Трансларна у беременных женщин.

Однако, исследования на животных показали репродуктивную токсичность аталурена.

Поэтому применение препарата Трансларна у беременных женщин не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяются ли аталурен или его метаболиты с женским молоком. Но в исследованиях на животных было показано, что аталурен и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период применения препарата Трансларна.

Способ применения и дозы

Для приёма внутрь.

Препарат Трансларна должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения мышечной дистрофии.

Взрослые и дети старше 2-х лет с массой тела более 12 кг принимают препарат Трансларна внутрь 3 раза в день в дозировке, представленной в таблице ниже.

Рекомендованный интервал между приёмом утренней и дневной дозы и между приёмом дневной и вечерней дозы — 6 часов. Интервал между приёмом вечерней дозы и следующей утренней дозы должен составлять 12 часов.

Перед применением содержимое необходимого количества саше растворяют в достаточном количестве жидкости или жидкой пищи (не менее 30 мл воды, молока или фруктового сока или З-х столовых ложек йогурта, яблочного пюре и т.п.) и хорошо перемешивают. Срок хранения приготовленного к приёму препарата см. в разделе «Условия хранения».

Дозы

Рекомендованная суточная доза аталурена составляет 40 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для утреннего приёма составляет 10 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для дневного приёма составляет 10 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для вечернего приёма составляет 20 мг/кг веса.

В таблице ниже представлен расчёт количества саше на каждый приём в зависимости от массы тела:

Количество саше на приём
УтроДеньВечер
Вес, (кг)
От До
Саше
125 мг
Саше
250 мг
Саше
1000 мг
Саше
125 мг
Саше
250 мг
Саше
1000 мг
Саше
125 мг
Саше
250 мг
Саше
1000 мг
1214100100010
1516100100110
1720010010010
2123010010110
2426010010020
2731010010120
3235110110120
3639110110030
4044110110130
4546020020130
4755020020001
5662020020011
6369030030011
7078030030021
7986030030031
8793001001031
94105001001002
106111001001012
112118011011012
119125011011022

В случае задержки приёма утренней или дневной дозы менее чем на 3 часа или вечерней дозы менее чем на 6 часов, задержанную дозу необходимо принять. Все последующие дозы принимаются по обычному графику.

Если задержка в приёме утренней или дневной дозы составляет более 3 часов, а вечерней дозы — более 6 часов, то задержанная доза пропускается (не следует принимать двойную дозу, так как увеличение дозы выше рекомендованной может привести к снижению эффективности препарата). Все последующие дозы принимаются по обычному графику.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы препарата Трансларна у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени и с нарушениями средней степени тяжести.

Дети

Детям с массой тела ≥12 кг препарат назначается согласно таблице выше.

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет не проводилось.

Побочные эффекты

Общий профиль безопасности препарата Трансларна оценивался на основании данных 48-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведённых с участием 232 пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, принимавшими препарат Трансларна в дозе 40 мг/кг/сут (10/10/20 мг/кг, n=172) или 80мг/кг/сут (20/20/40 мг/кг, n = 60) или плацебо (n=172).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5 %) были рвота, головная боль, тошнота, диарея, боль в верхней части живота, метеоризм. Все эти реакции были слабовыраженными. Серьёзных нежелательных реакций, связанных с приёмом препарата Трансларна, в ходе клинических исследований не наблюдалось.

В 28-недельном открытом исследовании безопасности аталурена с участием пациентов в возрасте от 2 до 5 лет (n = 14) наиболее часто наблюдалось общее недомогание (7,1 %), гипертермия (42,9 %), инфекционный отит (28,6 %), и сыпь (21,4 %) по сравнению с пациентами старше 5 лет. Однако, такие жалобы являются характерными для данной возрастной группы. Данное исследование показало сопоставимый профиль безопасности аталурена для пациентов в возрасте 2–5 лет по сравнению с пациентами 5 лет и старше. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто (≥1/10) и часто (≥от 1/100 до <1/10).

Органы и системы органовОчень частоЧастоЧастота неизвестна
Обмен веществ и питаниеСнижение аппетита, гипертриглицеридемияИзменения липидного профиля (повышения уровня холестерина и триглицеридов)
Нервная системаГоловная боль
Сердечно-сосудистая системаАртериальная гипертензия
Органы дыхания, грудной клетки и средостенияКашель, носовое кровотечение
Желудочно-кишечный трактРвотаТошнота, боли в верхней части живота, дискомфорт в животе, метеоризм,запор
Кожа и подкожная тканьСыпь эритематозная
Костно-мышечная системаБоль в конечностях, костно-мышечная боль в груди
Почки и мочевыделительная системаГематурия, энурезПовышение уровня креатинина, повышение концентрации азота мочевины крови, повышение уровня цистатина С
Общие нарушенияГипертермия, снижение массы тела

Изменения липидного профиля

При приёме препарата Трансларна возможно повышение уровня общего холестерина и триглицеридов. Единичные случаи повышения уровня липидов сыворотки сроки после 4-х недель терапии.

Показатели функции почек

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов, принимавших препарат Трансларна, наблюдалось повышение уровня креатинина, повышение концентрации азота мочевины крови, повышение уровня нистатина С. Данные показатели стабилизировались в начале исследования и не изменялись в ходе исследования.

Передозировка

Симптомы: у здоровых добровольцев, принимавших препарат Трансларна в дозе 200 мг/кг наблюдались транзиторные симптомы передозировки: слабо выраженная головная боль, тошнота, рвота, диарея. Серьёзных нежелательных реакций не наблюдалось. В случае передозировки возможно появление нежелательных явлений (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение: специфический антидот не установлен. В случае передозировки следует обратиться к врачу и тщательно контролировать клиническое состояние пациента.

Взаимодействие

Антибиотики группы аминогликозидов

Не рекомендуется одновременное применение препарата Трансларна и внутривенное введение аминогликозидов, так как усиливается нефротоксический эффект последних.

Также при такой схеме лечения возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови. После прекращения одновременного применения препарата Трансларна и аминогликозидов уровень креатинина возвращается к норме.

На период лечения внутривенными формами аминогликозидов рекомендуется прекратить приём препарата Трансларна и возобновить через 2 дня после окончания введения аминогликозидов.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику аталурена

Алтаурен является субстратом уридинфосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A9). В исследованиях in vitro при одновременном применении препарата Трансларна и индукторов метаболических ферментов, включая UGT1A9, наблюдалось снижение экспозиции аталурена на 29 %. Клинических исследований влияния индукторов UGT1A9 на эффективность и безопасность препарата Трансларна у пациентов не проводилось.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Трансларна и индукторов UGT1A9 (рифампицин).

Влияние аталурена на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro аталурен ингибировал активность UGT1A9, транспортёра органического аниона 1 (ОАТ1), транспортёра органического аниона 3 (ОАТЗ) и полипептидного транспортёра 1ВЗ (ОАТР1ВЗ).

Совместное применение аталурена и микофенолата мофетила не влияет на экспозицию его активного метаболита микофеноловой кислоты (субстрат UGT1A9). Не требуется корректировка дозы субстратов UGT1A9 при совместном применении с препаратом Трансларна.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов ОАТ1 или ОАТР1ВЗ (осельтамивир, ацикловир, каптоприл, фуросемид, буметанид, валсартан, правастатин, розувастатин, аторвастатин, питавастатин) в связи с риском увеличения концентрации этих препаратов.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов ОАТЗ (ципрофлоксацин). В клинических исследованиях экспозиция ципрофлоксацина в присутствии аталурена повышалась на 32 %, а экспозиция адефовира — на 60 %.

В исследованиях in vitro аталурен не оказывал влияния на активность Р-гликопротеина (P-gp) и цитохрома P450.

Совместное применение кортикостероидов (дефлазакорт, преднизолон, преднизон) не изменяло плазменную концентрацию аталурена, поэтому коррекции дозы не требуется.

Поскольку механизм усиления нефротоксического эффекта аминогликозидов в присутствии аталурена неизвестен, применение других препаратов, обладающих нефротоксичностью, совместно с аталуреном не рекомендуется.

Препараты, влияющие на активность Р-гликопротеина (P-gp)

Исследования in vitro показали, что аталурен не является субстратом Р-гликопротеина. Не ожидается, что ингибиторы Р-гликопротеина будут оказывать влияние на фармакокинетику аталурена.

Особые указания

Перед назначением препарата Трансларна необходимо провести генетическое исследование на наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина.

При применении препарата Трансларна возможно изменение липидного профиля (повышение уровня триглицеридов и холестерина). Поэтому рекомендуется не реже одного раза в год проводить анализ крови на содержание общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов.

Поскольку при одновременном применении препарата Трансларна и системных кортикостероидов повышается риск развития артериальной гипертензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), рекомендуется контролировать систолическое и диастолическое артериальное давление не реже одного раза в 6 месяцев.

Поскольку при приёме препарата Трансларна возможно увеличение среднего уровня креатинина сыворотки крови, азота мочевины крови (АМК) и цистатина С, не реже одного раза в год проводить анализ крови по этим показателям.

С осторожностью назначают препарат Трансларна при одновременном приёме с индукторами UGT1A9 или субстратами ОАТ1, ОАТЗ, или ОАТР1ВЗ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Одновременное применение препарата Трансларна® и внутривенных форм аминогликозидов и других нефротоксических агентов (например, ванкомицин) повышает нефротоксический эффект последних (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Если избежать одновременного введения препарата Траснларна с нефротоксическим агентом не представляется возможным, необходимо регулярно контролировать функцию почек.

В связи с возможным развитием дегидратации при применении препарата Трансларна, пациентам рекомендуется принимать достаточное количество жидкости.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Специальных исследований не проводилось, но при возникновении нежелательных явлений, способных повлиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Форма выпуска

Порошок для приёма внутрь 125 мг, 250 мг, 1000 мг.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Приготовленный к приёму препарат может храниться в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике) или в течение З-х часов при комнатной температуре (от 15 до 30 °С).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате ТРАНСЛАРНА: