Бензгалантамин

Бензгалантамин — пролекарство галантамина, третичного алкалоида и ингибитора ацетилхолинэстеразы.

Увеличивает концентрацию ацетилхолина посредством обратимого ингибирования гидролиза холинэстеразой.

Смягчает дегенерацию нейронов мозга, продуцирующих ацетилхолин, за счёт усиления холинергической функции.

Абсорбция

Бензгалантамин

Биодоступность: <1 %.

Галантамин

Биодоступность: ∼90 %.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) состовляет ∼2,5–3 часа.

Устойчивое состояние достигается в течение 1 недели.

Одновременный приём пищи не влияет на системное воздействие, T_max увеличивается до 6 часов.

Распределение

Галантамин

Связь с белками плазмы — 18 %.

Объём рапсределения (V_d) — 175 л.

Распределение клеток крови — 52,7 %.

Соотношение концентраций в крови и плазме — 1,2:1.

Биотрансформация

Галантамин

Метаболизируется CYP2D6 и CYP3A и глюкуронированием.

Метаболиты: О-десметилгалантамин (через CYP2D6) и галантамин-N-оксид (через CYP3A).

Элиминация

Галантамин

Выводится с мочой 95 % (32 % в неизменённом виде), с фекалиями — 5 %.

Особые группы населения

Галантамин

Концентрации на 30–40 % выше у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми молодыми людьми.

Клиренс примерно на 20 % ниже у женщин по сравнению с мужчинами; это может быть связано с меньшей массой тела у женщин.

Фармакокинетические различия в зависимости от статуса метаболизатора CYP2D6 отсутствуют.

Деменция альцгеймеровского типа лёгкой или умеренной степени тяжести.

Повышенная чувствительность к бензгалантамину, галантамину.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения бензгалантамина при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

При беременности возможно применение по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения галантамина в период грудного вскармливания не проведено.

Не установлено, проникает ли бензгалантамин в грудное молоко.

Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания на период лечения бензгалантамином.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

У пациентов со средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс B по классификации Чайлд-Пью) — не более 20 мг/сут.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — избегать использования.

Клиренс креатинина 9–59 мл/мин — не более 20 мг/сут.

Клиренс креатинина <9 мл/мин — не рекомендуется.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

Начальная доза: 5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель.

Затем доза увеличивается до 10 мг 2 раза в сутки (на основании клинического ответа и переносимости дозы).

Можно увеличить дозу до максимальной 15 мг 2 раза в сутки по истечении как минимум 4 недель приёма 10 мг 2 раза в сутки.

Возобновить лечение с минимальной дозировки и повторно титровать до текущей дозы, если терапия была прервана более чем на 3 дня.

При приёме необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости во время лечения

Не принимать вместе с алкоголем.

Нежелательные реакции классифицированы по частоте и по системно­-органным классам MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

Наиболее распространённые нежелательные реакции связаны с фармакодинамическими эффектами галантамина и опосредованы никотиновыми и мускариновыми эффектами, характерными для ингибиторов холинэстеразы.

Нарушения метаболизма и питания:

Часто: потеря аппетита, анорексия;

Нечасто: дегидратация.

Психические нарушения:

Часто: галлюцинации, депрессия;

Нечасто: зрительные и слуховые галлюцинации.

Нарушения со стороны центральной нервной системы:

Часто: головокружение, сонливость, обморок, тремор, головная боль, вялость;

Нечасто: парестезии, дисгевзия, гиперсомния.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто: нарушение зрения.

Нарушения со стороны уха и лабиринта:

Нечасто: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

Часто: брадикардия;

Нечасто: суправентрикулярная экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: повышение артериального давления;

Нечасто: снижение артериального давления, приливы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота, рвота;

Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, дискомфорт в желудке и кишечнике;

Нечасто: рвота;

Редко: усиление перистальтики.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: повышенная потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: мышечные спазмы;

Нечасто: мышечная слабость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: астения, повышенная утомляемость, слабость;

Нечасто: боли в месте инъекции, возможны местные реакции при парентеральном введении.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто: снижение веса;

Нечасто: повышение активности «печёночных» трансаминаз.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

Часто: падения.

Симптомы при передозировке галантамином: тошнота, рвота, коликообразные боли (спазмы) в животе, диарея, усиленное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, сильная потливость, снижение артериального давления, удлинение интервала QT, брадикардия, бронхоспазм, мышечная слабость, в более тяжёлых случаях — судороги и кома. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к полной блокаде дыхательных путей.

Лечение: симптоматическая терапия, контроль функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. В качестве антидота можно использовать атропин в дозе 0,5–1,0 мг внутривенно; дозу можно ввести повторно в зависимости от клинической картины.

Является слабым антагонистом морфина и его структурных аналогов. Галантамин не только не ослабляет, но напротив, усиливает действие миорелаксантов деполяризующего типа (суксаметония йодида и др.). Одновременное применение ряда антиаритмиков (хинидин), антидепрессантов (пароксетин, флуоксетин, амитриптилин), противогрибковых (кетоконазол), противовирусных (зидовудин), антибактериальных (эритромицин) средств, которые подавляют изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450, участвующие в метаболизме галантамина, может привести к увеличению его концентрации в сыворотке крови, в результате чего может повышаться частота холинергических побочных эффектов (главным образом тошноты и рвоты). AUC галантамина увеличивается на 30–40 % при одновременном применении его с кетоконазолом и пароксетином, соответственно. При одновременном применении с эритромицином AUC галантамина возрастает на 10 %. Ингибиторы изофермента CYP2D6 (амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, хинидин) снижают клиренс галантамина на 25–33 %. В этом случае, в зависимости от переносимости терапии конкретным пациентом, может понадобиться снижение поддерживающей дозы галантамина.

Между галантамином и м-холиноблокаторами (атропин, гоматропин), ганглиоблокаторами (гексаметония бензолсульфонат, азаметония бромид, пахикарпина гидройодид), недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарина хлорид и др.), хинином и прокаинамидом возможен антагонизм. Аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин) могут снижать терапевтический эффект галантамина.

При комбинации галантамина с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений (β-адреноблокаторы, дигоксин) возрастает риск усугубления брадикардии.

Циметидин может повышать биодоступность галантамина.

Галантамин усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему этанола и седативных средств.

При одновременном применении галантамина с другими холиномиметиками (такими, как донепезил, неостигмин, пиридостигмин, пилокарпин) может наблюдаться усиление холиномиметического действия, поэтому не рекомендуется их одновременное применение. Галантамин не оказывает влияния на фармакокинетику варфарина.

Препарат показан для лечения деменции альцгеймеровского типа лёгкой или средней тяжести.

Эффективность применения бензгалантамина у пациентов с другими типами деменции и другими расстройствами памяти не установлена. Также не установлено положительного влияния применения галантамина (в течение 2-х лет) на замедление когнитивных нарушений и замедление перехода в клинически выраженную деменцию у пациентов с синдромом «мягкого» когнитивного снижения («мягкие» типы нарушения памяти, не соответствующие критериям деменции альцгеймеровского типа).

Лечение бензгалантамином должно проводиться только под контролем врача и под контролем человека, обеспечивающим уход за пациентом.

У пациентов с болезнью Альцгеймера снижается масса тела. Лечение холиномиметическими средствами, включая бензгалантамин, сопровождается снижением массы тела, поэтому во время терапии следует контролировать этот показатель.

Как и другие холиномиметические средства, бензгалантамин следует применять осторожно при следующих заболеваниях:

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Вследствие фармакологического действия холиномиметические средства могут вызывать ваготонические эффекты (например, брадикардия). Следует применять с осторожностью у пациентов с СССУ и другими нарушениями суправентрикулярной проводимости, при одновременной терапии с лекарственными препаратами, снижающими ЧСС (дигоксин и бета-адреноблокаторы) и у пациентов с нарушениями электролитного обмена (гиперкалиемия, гипокалиемия), в период после перенесённого острого инфаркта миокарда; при впервые выявленной мерцательной аритмии; у пациентов с атриовентрикулярной блокадой II–III степени, нестабильной стенокардией или хронической сердечной недостаточностью, особенно Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA.

На фоне терапии бензгалантамином деменции альцгеймеровского типа может увеличиться риск развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Заболевания пищеварительной системы

У пациентов с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в анамнезе, терапия НПВП) необходимо контролировать состояние с целью раннего выявления соответствующих патологических симптомов. Бензгалантамин не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ или после недавно перенесённого хирургического вмешательства на ЖКТ.

Заболевания нервной системы

Применение холиномиметических средств может вызвать судороги. Следует помнить, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В редких случаях усиление холинергического тонуса может вызвать ухудшение течения болезни Паркинсона.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, применяющих галантамин, нечасто отмечали развитие цереброваскулярных событий. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с цереброваскулярной патологией.

Заболевания дыхательной системы

Бензгалантамин следует назначать с осторожностью пациентам с тяжёлой БА, ХОБЛ, острыми инфекционными заболеваниями лёгких (например, пневмонией).

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Бензгалантамин не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей, недавно перенёсших хирургическое вмешательство на мочевом пузыре.

Общая анестезия

Бензгалантамин, являющийся холиномиметиком, может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа (миорелаксацию), вызванную общей анестезией (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония), особенно при недостаточности псевдохолинэстеразы.

Болезнь Альцгеймера может отрицательно влиять на способность к вождению автомобиля и работы с механизмами. Галантамин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Это, в числе прочего, обусловлено головокружением и сонливостью, особенно в первые недели после начала терапии. В период лечения следует воздержаться от вождения транспортных средств и работ с механизмами.

• Фармакологическая группа

  м-, н-Холиномиметики, в том числе антихолинэстеразные препараты

• Код МКБ 10

  F00 Деменция при болезни Альцгеймера

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)