Диеногест + Эстрадиола валерат и Эстрадиола валерат [набор]

Диеногест + Эстрадиола валерат и Эстрадиола валерат [набор] — комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) основан на взаимодействии различных факторов, наиважнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение свойств секрета шейки матки. Наряду с предупреждением нежелательной беременности, КОК обладают рядом положительных свойств, которые при учёте также и отрицательных свойств могут помочь в выборе наиболее подходящего метода контрацепции. У женщин, принимающих КОК, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о снижении риска развития рака эндометрия и рака яичников.

Комбинация Диеногест + Эстрадиола валерат и Эстрадиола валерат обладает благоприятным эффектом в отношении эндометрия, что может быть применимо для лечения обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии. Эффективность и безопасность таблеток эстрадиола валерата/диеногеста в лечении симптомов дисфункционального маточного кровотечения изучены в двух двойных слепых, контролируемых плацебо клинических исследованиях. Оба исследования продемонстрировали клинически и статистически значимое уменьшение менструальной кровопотери. Это сопровождалось статистически значимым улучшением показателей метаболизма железа (гемоглобин, гематокрит и ферритин).

Эстрогеном в кобинации Диеногест + Эстрадиола валерат и Эстрадиола валерат является эстрадиола валерат, предшественник естественного 17b-эстрадиола человека (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0,76 мг 17b-эстрадиола). Эстрогенный компонент, используемый в этом КОК, таким образом, отличается от обычно используемых в КОК эстрогенов, которыми являются синтетические эстрогены — этинилэстрадиол или его предшественник местранол, оба содержащие этинильную группу в положении 17a. Эта группа обуславливает более высокую метаболическую стабильность, однако, также и более выраженное действие на печень.

Приём препарата ведёт к менее выраженному действию на печень по сравнению с трёхфазными КОК, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Было показано, что влияние на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и параметры гемостаза менее выражено. В комбинации с диеногестом эстрадиола валерат демонстрирует повышение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), тогда как концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) несколько снижается.

Диеногест представляет собой прогестаген, который характеризуется дополнительными частичными антиандрогенными эффектами. Его эстрогенные, антиэстрогенные и андрогенные свойства незначительны. Благодаря особой химической структуре обеспечивается спектр фармакологического действия, сочетающий наиболее важные преимущества 19-нор-прогестагенов и производных прогестерона.

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на существование специфического риска для человека. Однако следует учитывать, что половые гормоны способны стимулировать рост ряда гормонозависимых тканей и опухолей.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Диеногест

Абсорбция

После перорального приёма диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови, составляющая 90,5 нг/мл, достигается примерно через 1 час после перорального приёма комбинации Диеногест + Эстрадиола валерат и Эстрадиола валерат, содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет около 91 %. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы.

Одновременный приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста.

Распределение

Относительно большая (10 %) часть циркулирующего диеногеста находится в несвязанном виде, тогда как около 90 % неспецифически связано с альбумином. Диеногест не связывается с ГСПГ и с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). По этой причине отсутствует возможность вытеснения тестостерона из его связи с ГСПГ или кортизола из его связи с КСГ. Какое-либо влияние на физиологические процессы транспорта эндогенных стероидов, следовательно, является маловероятным. Объём распределения диеногеста при равновесной концентрации составляет 46 л после внутривенного введения 85 мкг меченного тритием диеногеста.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется, проходя известными путями метаболизма половых гормонов (гидроксилирование, конъюгирование), с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизменённый диеногест.

Общий клиренс после внутривенного введения меченного тритием диеногеста — 5,1 л/ч.

Элиминация

Период полувыведения диеногеста из плазмы крови составляет примерно 11 часов. После приёма внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. После перорального приёма 42 % дозы выводится в пределах первых 24 часов, а 63 % — в пределах 6 дней путём почечной экскреции. Через 6 дней почками и через кишечник выводится в совокупности 86 % дозы.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. Равновесная концентрация достигается через 3 дня приёма одной и той же дозы, составляющей 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. Минимальная, максимальная и средняя концентрации диеногеста в плазме крови при равновесном состоянии составляют, соответственно, 11,8 нг/мл, 82,9 нг/мл и 33,7 нг/м. Средний коэффициент кумуляции по площади под кривой «концентрация–время» (AUC_0–24 ч) — 1,24.

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После приёма внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит в ходе всасывания в слизистой оболочке ЖКТ или во время первого пассажа через печень, в результате чего образуются эстрадиол и его метаболиты — эстрон и эстриол. Максимальная концентрация эстрадиола в плазме крови, равная 70,6 пг/мл, достигается между 1,5 и 12 часами после разового приёма внутрь таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата в 1-й день курса.

Одновременный приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания эстрадиола валерата.

Метаболизм

Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приёма внутрь примерно 3 % дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается интенсивному эффекту «первичного прохождения» через печень, и значительная часть введённой дозы метаболизируется уже в слизистой ЖКТ. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95 % принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Распределение

В плазме крови 38 % эстрадиола связано с ГСПГ, 60 % — с альбумином и 2–3 % циркулирует в несвязанном виде. Эстрадиол может незначительно повышать концентрацию ГСПГ в плазме крови; этот эффект зависит от дозы. На 21-й день цикла приёма концентрация ГСПГ составляла примерно 148 % от исходной, а к 28-му дню (завершение фазы приёма неактивных таблеток) снизилась приблизительно до 141 % от исходной. Кажущийся объём распределения после внутривенного введения — 1,2 л/кг.

Элиминация

Вследствие большого циркулирующего пула сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а также кишечно-печёночной рециркуляции, период полувыведения эстрадиола в терминальной фазе после перорального приёма представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13–20 ч.

Эстрадиол и его метаболиты выводятся, главным образом, почками, при этом около 10 % выводится через кишечник.

Равновесная концентрация

На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация ГСПГ. У женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приёме комбинации Диеногест + Эстрадиола валерат и Эстрадиола валерат. Во время фазы приёма таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, максимальная и средняя концентрации эстрадиола в плазме крови при равновесном состоянии составляют, соответственно, 66,0 пг/мл и 51,6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28,7 пг/мл до 64,7 пг/мл.

• Пероральная контрацепция.
• Пероральная контрацепция и лечение обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии.

Применение препарата противопоказано при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приёма, препарат должен быть немедленно отменён.

• Тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе, тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА), инфаркт миокарда (ИМ)), инсульт в настоящее время или в анамнезе.
• Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе.
• Выявленная приобретённая или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину C, дефицит антитромбина III, дефицит протеина  C, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемию, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
• Наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза (смотри раздел «Особые указания»).
• Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в том числе в анамнезе.
• Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями.
• Панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе.
• Печёночная недостаточность и тяжёлые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени);
• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.
• Выявленные гормонозависимые злокачественные опухоли (в том числе, половых органов или молочных желёз) или подозрение на них.
• Кровотечение из влагалища неясного генеза.
• Беременность или подозрение на неё.
• Период грудного вскармливания.
• Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

• Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение; ожирение; дислипопротеинемия; артериальная гипертензия; мигрень; заболевания клапанов сердца; нарушение сердечного ритма; обширные хирургические вмешательства без длительной иммобилизации.
• Другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия.
• Наследственный ангионевротический отёк.
• Гипертриглицеридемия.
• Заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приёма половых гормонов (например, холестатическая желтуха, холестатический зуд, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденгама).
• Послеродовый период.

Приём препарата противопоказан во время беременности. Если беременность наступила на фоне применения препарата, дальнейший приём необходимо прекратить. Однако крупномасштабные эпидемиологические исследования не выявили увеличения риска развития врождённых дефектов у детей, родившихся у женщин, которые применяли КОК до беременности, равно как и тератогенного воздействия КОК при их случайном приёме в начале беременности.

КОК могут влиять на период грудного вскармливания, поскольку они способны уменьшать количество вырабатываемого грудного молока, а также изменять его состав. Применение препарата противопоказано до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество контрацептивных гормонов и/или их метаболитов может выделяться с грудным молоком.

Противопоказан у женщин с тяжёлыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму.

Препарат специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают коррекции режима дозирования у таких пациенток.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Не показан после наступления менопаузы.

Перорально (внутрь).

Нежелательные эффекты, разделённые на группы в зависимости от частоты встречаемости: частые (>1/100 и <1/10), нечастые (> 1/1000 и <1/100) и редкие (> 1/10000 и < 1/1000), приведены в таблице:

Ниже перечислены нежелательные явления с очень низкой частотой или отсроченным развитием симптомов, которые считаются связанными с группой КОК:

Опухоли

• У женщин, применяющих КОК, незначительно повышена частота выявления рака молочной железы. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена.
• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные)

Прочие состояния

• Артериальные и венозные тромбозы и тромбоэмболичсскне осложнения
• Узловатая эритема, многоформная эритема
• Выделения из молочных желёз
• Женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск развития панкреатита при применении КОК)
• Повышсние артериального давления
• Наступление или ухудшение состояний, при которых связь с применением КОК не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом
• У женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека
• Нарушения функции печени
• Нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность
• Болезнь Крона, язвенный колит
• Хлоазма
• Гиперчувствительность (включая такие симптомы как сыпь, крапивница)

Взаимодействие

Взаимодействия других препаратов (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами могут приводить к «прорывным» кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

О серьёзных нарушениях при передозировке препаратом не сообщалось. На основании суммарного опыта применения КОК симптомы, которые могут отмечаться при передозировке активными таблетками: тошнота, рвота, «мажущие» кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: симптоматическая терапия.

Влияние других лекарственных средств на активные компоненты препарата

Взаимодействие КОК с другими лекарственными средствами может приводить к «прорывным» маточным кровотечениям и/или отсутствию контрацептивного эффекта. Следующие типы взаимодействия были описаны в литературе по КОК в целом или изучались в процессе клинических исследований препарата.

Индукторы или ингибиторы отдельных ферментов (изофермента CYP3A4)

Индукторы изоферментов

Может иметь место взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, системы цитохрома P450), в результате чего клиренс половых гормонов может увеличиваться (к таким лекарственными средствам относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный). Сообщалось, что влияние на печёночный метаболизм также могут оказывать ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир), ненуклиозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации.

При совместном применении с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени в дополнение к препарату рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной метод контрацепции. Барьерный метод предохранения следует использовать в течение всего периода приёма сопутствующих препаратов и ещё в течение 28 дней после их отмены.

Влияние на кишечно-печёночную рециркуляцию

На фоне приёма определённых групп антибиотиков (например, пенициллиновой и тетрациклиновой групп) может снижаться кишечно-печёночная рециркуляция эстрогенов, что может приводить к снижению концентрации эстрадиола. Барьерные методы контрацепции следует дополнительно использовать в течение всего цикла терапии и ещё 7 дней после её окончания.

Ингибиторы изоферментов

Одновременный приём рифампицина вместе с таблетками, содержащими эстрадиола валерат и диеногест, приводил к существенному снижению равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола при равновесной концентрации, измеряемая на основе AUC_0–24 ч, снизилась соответственно на 83 % и на 44 %.

Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты, циметидин, верапамил, макролиды, дилтиазем, антидепрессанты и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию диеногеста в плазме крови. При одновременном приёме с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC_0–24 ч в равновесном состоянии у диеногеста возросла на 186 %, а у эстрадиола — на 57 %. При одновременном применении с умеренным ингибитором эритромицином величина AUC_0–24 ч у диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии увеличилась соответственно на 62 % и на 33 %.

Влияние препарата на метаболизм других лекарственных средств

КОК могут влиять на метаболизм ряда других лекарственных средств (например, ламотриджина), что может приводить либо к повышению, либо к снижению концентрации этих веществ в плазме крови и тканях. Однако, исходя из данных исследований in vitro, ингибирование ферментов CYP при применении препарата в терапевтической дозе маловероятно.

Для выявления возможных взаимодействий следует ознакомиться с инструкциями сопутствующих лекарственных средств.

Несовместимость

Отсутствует.

Если какие-либо из заболеваний, состояний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно соотнести потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать приём препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ, ТЭЛА, ИМ и цереброваскулярные нарушения).

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приёма таких препаратов, преимущественно в течение первых 3 месяцев. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения одного и того же или разных КОК (после перерыва между приёмами препарата в 4 недели и более).

Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низкодозированные КОК (< 50 мкг этинилэстрадиола) в 2–3 раза выше, чем у пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее, этот риск остаётся более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах.

ВТЭ может привести к летальному исходу (в 1–2 % случаев).

ВТЭ, проявляющаяся как ТГВ или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК. Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печёночных, брыжеечных, почечных, мозговых артерий и вен или сосудов сетчатки. Единое мнение относительно связи между возникновением этих событий и применением КОК отсутствует.

Артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них (например, осложнённые заболевания клапанного аппарата сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, обширные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией и др.) следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. В этом случае приём препарата противопоказан (см. раздел «Противопоказания»),

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретённой предрасположенности, женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приёма препарата ;
• ожирения (индекс массы тела более чем 30 кг/м²);
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболевания клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• длительной иммобилизации, обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травме. В подобных ситуациях целесообразно прекратить приём препарата (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до неё) и не возобновлять приём в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остаётся спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде. Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения препарата (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приёма данного препарата.

К биохимическим факторам, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенности к артериальному или венозному тромбозу, относятся следующие: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипидные антитела, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приёме низкодозированных пероральных контрацептивов (<0,05 этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска, связываемым с развитием рака шейки матки, является персистирующая папилломавирусная инфекция (ПВИ). Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Связь с приёмом КОК не доказана. Обсуждается возможность взаимосвязи этих данных со скринингом заболеваний шейки матки и с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (OP = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приёма этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение числа диагностированного рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приёмом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях — злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При появлении сильных болей в верхних отделах живота, увеличения размеров печени или признаков внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, при дифференциальной диагностике необходимо исключить опухоли печени.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приёма КОК.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Однако, если на фоне приёма препарата развивается стойкое, клинически значимое повышение артериального давления, следует отменить препарат и начать лечение артериальной гипертензии. Приём препарата при необходимости можно возобновить, если посредством гипотензивной терапии удаётся достичь нормальных показателей АД.

Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приёме КОК, но их связь с приёмом КОК не доказана: желтуха и/или холестатический зуд, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, обусловленная отосклерозом потеря слуха.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отёка экзогенные эстрогены могут индуцировать или ухудшать симптомы ангионевротического отёка.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены препарата до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приёма половых гормонов, требует прекращения приёма препарата . Хотя КОК могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, которые используют препарат . Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, во время приёма препарата нуждаются в тщательном наблюдении.

Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

Поскольку эстрогены могут вызывать задержку жидкости, женщины с сердечной или почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приёма препарата следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Влияние на лабораторные тесты

Приём препарата может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию транспортных белков в плазме, например, КСГ и фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свёртывания и фибринолиза. Эти изменения обычно остаются в пределах лабораторных норм.

Медицинские осмотры

Перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить противопоказания к назначению препарата на основании анамнеза жизни, семейного анамнеза женщины, а также общемедицинского и гинекологического обследования. Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учёте индивидуальных особенностей каждой пациентки, но не реже 1 раза в шесть месяцев. Как правило, измеряется АД, проверяется состояние молочных желёз, брюшной полости и органов малого таза, включая цитологию шейки матки. Необходимо разъяснять женщинам, что препарат не защищает от ВИЧ-инфекций (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность препарата может быть снижена при пропуске таблеток с активными компонентами (см. рекомендации в случае пропуска таблеток в разделе «Способ применения и дозы»), желудочно-кишечных расстройствах во время приёма таблеток с активными компонентами (см. рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах в разделе «Способ применения и дозы») или на фоне сопутствующего лекарственного лечения (см. «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Недостаточный контроль менструальноподобного цикла

На фоне применения препарата, особенно в первые месяцы приёма, могут возникать нерегулярные менструальноподобные кровотечения («мажущие» выделения или «прорывные» маточные кровотечения). Поэтому оценка любых нерегулярных менструальноподобных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, который составляет приблизительно 3 менструальноподобных цикла.

Если нерегулярные менструальноподобные кровотечения повторяются или впервые возникают после предшествующих регулярных циклов, следует рассмотреть вероятность причин негормонального характера и провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Подобные мероприятия могут включать диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин во время приёма неактивных таблеток белого цвета менструальноподобное кровотечение может не развиться. Если приём препарата осуществлялся в соответствии с правилами, указанными в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако, если перед первым отсутствовавшим менструальноподобным кровотечением таблетки принимались нерегулярно, или отсутствуют подряд 2 менструальноподобных кровотечения, не следует продолжать применение препарата до тех пор, пока не будет исключена беременность.

Не отмечено отрицательного влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца приёма препарата) отмечаются эпизоды головокружений и нарушение концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

• АТХ

  G03AB08

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  N92 Обильные, частые и нерегулярные менструации

  N94 Болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом

  Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств

  Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции