Доксорубицин

Доксорубицин

лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения

1 флакон содержит:

активное вещество:

доксорубицина гидрохлорид — 10 мг;

вспомогательное вещество:

маннитол (маннит) — 40 мг.

Пористая масса красного цвета. Гигроскопична.

Рак молочной железы, рак лёгкого (мелкоклеточный), мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, инсулинома, карциноид, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, гермииогенные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки, саркома матки, саркома Юинга, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, остеогенная саркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома.

Повышенная чувствительность к доксорубицину или маннитолу, а также к другим антрациклинам и антрацендионам. Беременность и период кормления грудью.

Внутривенное введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии (количество лейкоцитов менее 2000 клеток/мм³, количество тромбоцитов менее 50000 клеток/мм3), печёночной недостаточности тяжёлой степени тяжести, тяжёлой патологии сердечно-сосудистой системы (нестабильной стенокардии, прогрессирующей сердечной недостаточности, тяжёлых нарушениях ритма и проводимости, острых воспалительных заболеваниях сердца, инфаркте миокарда в последние 6 месяцев, кардиомиопатии), предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах, острых вирусных инфекциях (в том числе ветряной оспе, опоясывающем герпесе).

Введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевыводящих путей, воспалении мочевого пузыря, гематурии.

Пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности, с заболеваниями сердца; пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию, дети, пожилые пациенты, пациенты с ожирением, пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; пациенты с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести; пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (при внутриартериальном введении доксорубицина), уратный нефролитиаз (в том числе в анамнезе), подагра (в том числе в анамнезе), паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Препарат противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально. Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Коррекция дозы при подавлении функции костного мозга, в зависимости от показателей крови, а именно:

Лейкоциты, в 1 мкл более 5000 — доза доксорубицина 100 %;

Лейкоциты, в 1 мкл 4000 — 5000 — доза доксорубицина 75 %;

Лейкоциты, в 1 мкл 3000 — 4000 — доза доксорубицина 50 %;

Лейкоциты, в 1 мкл 2000 — 3000 — доза доксорубицина 25 %;

Лейкоциты, в 1 мкл менее 2000 — доза доксорубицина 0 %;

Тромбоциты, в 1 мкл более 150000 — доза доксорубицина 100 %;

Тромбоциты, в 1 мкл 100000 — 150000 — доза доксорубицина 75 %;

Тромбоциты, в 1 мкл 75000 — 100000 — доза доксорубицина 50 %;

Тромбоциты, в 1 мкл 50000 — 75000 — доза доксорубицина 25 %;

Тромбоциты, в 1 мкл менее 50000 — доза доксорубицина 0 %;

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Режим дозирования:

- в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м² каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла, однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например: вводить в течение первых 3 дней подряд, или в первый и в восьмой день цикла), при этом циклы повторяются каждые 3–4 недели;

- для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения препарата по 10–20 мг/м²;

- в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30–60 мг/м2 каждые 3–4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина: на 50 % при концентрации билирубина в сыворотке крови 12-30 мг/л; на 75 % при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 30 мг/л.

Другие специальные группы пациентов:

рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у детей, пациентов пожилого возраста, пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130 % от “идеальной”, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Приготовление раствора: лиофилизат доксорубицина растворяется в 5 мл воды для инъекций. Полученный раствор с необходимым количеством доксорубицина дополнительно разбавляется 0,9 % раствором натрия хлорида или водой для инъекций до концентрации не более 1 мг/мл. Восстановленный раствор препарата рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Внутривенное введение

Препарат вводится внутривенно струйно медленно (в течение 3–5 мин) в порт для инъекций системы для внутривенных вливаний, во время быстрой инфузии 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Перед инъекцией необходимо убедиться, что игла или катетер установлены точно в вене. Избегать введения в мелкие вены и в вены над суставами, следует соблюдать осторожность и не производить венопункции и последующее введение доксорубицина на конечностях, где имеются нарушения венозного и лимфатического оттока. Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м². Пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область средостения/перикардиальную область или принимавшим другие кардиотоксичные препараты, при необходимости увеличения суммарной дозы доксорубицина более 450 мг/м2 введение препарата следует проводить под строгим мониторингом функции сердца. Повторное введение препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Введение в мочевой пузырь

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения — 30–50 мг на инсталляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии- лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора — 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида. После завершения инсталляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов. В конце инсталляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приёма жидкости в течение 12 часов перед инсталляцией. Системное всасывание доксорубицина при инсталляции в мочевой пузырь является очень низким. При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для повторной инсталляции, следует растворить в воде для инъекций, а затем до 50–100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями). Внутриартериальное введение:

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия, доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печёночную артерию в дозе 30-150 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространённый некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции: нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжёлое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаев развивается обратимая алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2–3 месяца после прекращения введения препарата. Также может возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия, после введения доксорубицина (обычно через 4–7 дней) отмечались гиперчувствительность раздражённой кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, акральная эритема, отёк, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения, ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после введения доксорубицина.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, мукозит, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боли в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, некротический колит, дегидратация, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны органов кроветворения: дозозависимая, обратимая лейкопения и нейтропения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10–14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день. Кровотечения.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности — ранней (то есть острой) или поздней (отсроченной). Кардиотоксическое действие проявляется обычно в течение от 1 до 6 мес после начала лечения. Проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/или патологические изменения на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичпости, они редко бывают клинически значимыми и не требуют отмены терапии доксорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами хронической сердечной недостаточности (ХСН) (одышка, отёк лёгких, периферические отёки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия. асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также могут отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжёлой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата, является угрожающая жизни ХСН. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию лёгочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

При внутриартериальном введении: дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно за счёт рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, распространённый некроз перфузируемой ткани.

При внутрипузырном введении: химический цистит (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), констрикция мочевого пузыря.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, «прилив» крови к коже лица (при быстром внутривенном введении), острая почечная недостаточность, повышение массы тела, лучевая пневмония, отёк Квинке, у детей развитие поздних неопластических заболеваний, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, лимфобластный или миелобластный лейкоз, присоединение вторичных инфекций, сепсис/септицемия, кровотечение, септический шок.

Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжёлой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта, вызвать острую кардиотоксичность.

Антидот к доксорубицину неизвестен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Доксорубицин может усиливать кардиотоксичность других противоопухолевых средств (даунорубицина, дактиномицина, митомицина), миелотоксичиость и токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт. При одновременном применении доксорубицина с другими цитотоксическими препаратами, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, фторурацил и/или циклофосфамид), а также с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (например: верапамил), требуется проведение более тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии. Ингибитор ферментов системы цитохром P450 (циметидин) может замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов.

Индукторы ферментов цитохрома P450 (фенитоин, рифампицин, барбитураты, карбамазепин) могут ускорять метаболизм доксорубицина, снижая эффективность терапии.

Доксорубицин может снизить биодоступность дигоксина при пероральном его применении. Поэтому во время лечения доксорубицином нужно регулярно проверять концентрацию дигоксина в плазме крови. Комбинации доксорубицина с амфотерицином В следует избегать, поскольку она может привести к выраженной нефротоксичности. При одновременном применении доксорубицина и ритонавира сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови. Применение трастузумаба в комбинации с доксорубицином (и другими антрациклинами) связано с высоким кардиотоксичсским риском, поэтому на сегодняшний день трастузумаб не должен применяться в комбинации с антрациклинами. Использование антрациклинов после окончания терапии трастузумабом может иметь повышенный риск кардиальной токсичности. Если возможно, между окончанием терапии трастузумабом и началом лечения антрациклинами следует выдержать достаточный интервал времени (до 24 недель). В любом случае необходимо тщательно наблюдать за состоянием сердечной деятельности. На фоне применения доксорубицина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина. При применении доксорубицина (в/в в течение 3 суток) в комбинации с цитарабином (в виде инфузии в течение 7 дней) описаны случаи развития некротического колита и тяжёлых инфекционных осложнений. При одновременном применении доксорубицина с циклоспорином описаны случаи развития комы и/или судорог. Стрептозотоцин увеличивает период полувывсдсиия доксорубицина. Прогестерон усиливает доксорубицининдуцированную нейтро- и тромбоцитонению, дексразоксан — усиливает миелосунрессивный эффект доксорубицина, фенобарбитал — ускоряет элиминацию.

Введение паклитаксела перед доксорубицином может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме. Этот эффект является минимальным при введении доксорубицина перед паклитакселом. Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии. Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина. Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку эго может привести к гидролизу доксорубицина. Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, фторурацилом и др. противоопухолевыми препаратами. При одновременном приёме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Лечение доксорубицином должно проводится под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска тяжёлого токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль кардиальных функций, включая оценку фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ-контроль. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. Если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30 % от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5 % по данным эхокардиограммы, рекомендуется прекратить лечение доксорубицином.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно её не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином.

Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2 % при суммарной дозе равной 300 мг/м²; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м². Затем риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, поэтому рекомендуется не превышать общую суммарную дозу в 550 мг/м². При наличии у пациента какого-либо дополнительного риска возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антрацендионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и фторурацил), токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах. В этих случаях контроль функции сердца должен быть особенно строгим. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии). Кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м². У детей и подростков риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина повышен. У женщин этот риск, может быть выше, чем у мужчин. У пациентов с избыточной массой тела (более 130 % от идеальной массы) системный клиренс доксорубицина уменьшается.

В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печёночных функциональных тестов.

По возможности следует избегать введения в вены над суставами, мелкие вены или вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием. Вследствие инъекции в мелкую вену или в связи с неоднократным введением препарата в одну и ту же вену, может сформироваться флебосклероз.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции), инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации: немедленно удалить инъекционную иглу, обколоть раствором гидрокортизона в дозе 100 мг, оросить хлорэтилом или положить лед, затем наложить спиртовую повязку. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

Тошноту и рвоту, которые возникают в течение первых нескольких часов после приёма препарата, можно облегчить противорвотными препаратами.

Токсичность доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов, вероятно, носит аддитивный характер. У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без неё. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1–3 года.

Мукозит/стоматит обычно развивается вскоре после введения препарата и в тяжёлых случаях в течение нескольких дней может привести к изъявлению слизистой оболочки. В большинстве случаев указанные нежелательные явления разрешаются к третьей неделе терапии.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии, позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.

Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.

Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом, в интервале от 3 месяцев до 1 года после приёма препарата; другими членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; следует избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

У женщин доксорубиции может вызвать бесплодие и аменорею. Овуляция и менструации обычно восстанавливаются после прекращения лечения, хотя возможно наступление ранней менопаузы. У мужчин доксорубиции оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Олигоспермия или азооспермия могут оказаться необратимыми, хотя в некоторых случаях отмечалось восстановление числа сперматозоидов, иногда через несколько лет после прекращения лечения. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и, как минимум, в течение 3 месяцев после, следует применять надёжные методы контрацепции. Доксорубиции выделяется, главным образом с желчью. До лечения и во время его проведения следует контролировать общий билирубин в сыворотке. У пациентов с повышенными значениями билирубина, как правило, отмечается замедленный клиренс и более высокий процент токсических последствий. В таких случаях рекомендуется уменьшение дозы. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функций печени доксорубиции применять нельзя.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу — немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза — оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

Препарат может вызывать тошноту, рвоту и другие побочные эффекты, в связи с чем, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения.

В защищённом от света месте при температуре не выше 5 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Омутнинская научная опытно-промышленная база, ОАО, Российская Федерация