Ламептил

ЛСР-009307/09

Ламептил

Ламотриджин

таблетки диспергируемые

1 таблетка диспергируемая содержит:

Действующее вещество: ламотриджин 100 мг/200 мг соответственно.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 94,1 мг/188,2 мг; повидон-КЗО 6 мг/12 мг; натрия крахмал гликолят 7,5 мг/15 мг; гипролоза низкозамещённая 24 мг/48 мг; натрия сахаринат 2,4 мг/4,8 мг; ароматизатор чёрносмородиновый 1,2 мг/2,4 мг; магния стеарат 2,4 мг/4,8 мг; кремния диоксид коллоидный безводный 2,4 мг/4,8 мг.

Белые или почти белые круглые, плоские таблетки с фаской и запахом чёрной смородины.

Противоэпилептическое средство

N03AX09

Эпилепсия

Взрослые и подростки в возрасте от 13 лет и старше

• В качестве дополнительной терапии или монотерапии парциальных припадков и генерализованных припадков, в том числе тонико-клонических судорог.
• Эпилептические припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Ламотриджин, таблетки диспергируемые, назначают в качестве дополнительной терапии; данный препарат также может применяться в качестве противоэпилептического препарата (ПЭП) для начальной терапии при лечении синдрома Леннокса-Гасто.

Дети и подростки в возрасте от 2 до 12 лет

В качестве дополнительной терапии парциальных припадков и генерализованных припадков, в том числе тонико-клонических судорог, а также судорог, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

В качестве монотерапии типичных малых эпилептических припадков.

Биполярное расстройство

Взрослые в возрасте от 18 лет и старше

В качестве профилактики депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством Ⅰ типа с преобладанием депрессивных фаз.

Ламотриджин, таблетки диспергируемые не назначают для неотложного лечения маниакальных или депрессивных эпизодов.

Гиперчувствительность к ламотриджину или любому другому компоненту препарата.

Детский возраст до 2-х лет.

Период грудного вскармливания.

Беременность, печёночная недостаточность, почечная недостаточность.

Необходима консультация врача о целесообразности применения противоэпилепгических препаратов (ПЭП) у женщин, которые планируют забеременеть. Внезапного прекращения терапии противоэпилептическими препаратами следует избегать, так как это может привести к возникновению эпилептического припадка, который в свою очередь, может иметь серьёзные последствия для беременной женщины и будущего ребёнка.

Риск развития врождённых пороков увеличивается в 2–3 раза у детей, чьи матери принимали противоэпилептические препараты по сравнению с популяционными данными. Наиболее частыми дефектами развития являются расщелина верхней губы, пороки сердечно-сосудистой системы и дефекты развития нервной трубки. Лечение несколькими НЭП связано с повышенным риском возникновения пороков развития в сравнении с монотерапией, поэтому во всех возможных случаях следует предпочитать монотерапию.

Риск, связанный с ламотриджином

Беременность

Постмаркетинговые данные из нескольких проспективных реестров беременностей содержат сведения о документированных исходах беременностей более чем у 2000 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности. В целом, эти данные не указывают на увеличение риска развития серьёзных врождённых пороков и аномалий развития, однако имеются сообщения об увеличении риска пороков развития ротовой полости. Исследования на животных показали наличие токсического влияния на внутриутробное развитие. Если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, то препарат следует применять в минимально эффективных терапевтических дозах.

Ламотриджин имеет небольшое ингибирующее действие на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому может привести к увеличению риска эмбриофетальных пороков развития вследствие снижения концентрации фолиевой кислоты. Рекомендуется дополнительный приём фолиевой кислоты при планировании беременности и её ранних сроках. Физиологические изменения во время беременности могут влиять на терапевтический эффект/сывороточную концентрацию ламотриджина, с потенциальным риском потери фармакологического контроля над эпилептическими приступами. Поэтому рекомендуется контролировать сывороточную концентрацию ламотриджина до, во время беременности и после родов, и, при необходимости, доза должна быть скорригирована в зависимости от клинического ответа.

Грудное вскармливание

Ламотриджин в высокой концентрации проникает в грудное молоко, в результате общая сывороточная концентрация ламотриджина у детей может достигать 50 % от концентрации в крови у матери, что может вызвать нежелательные реакции у ребёнка. Поэтому, при необходимости применения ламотриджина в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на животных не показали нарушения фертильности при применении ламотриджина. Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Внутрь. Таблетку Ламептила можно разжёвывать, растворять в небольшом количестве воды (достаточном для того, чтобы покрыть всю таблетку), или проглатывают целиком, запивая достаточным количеством воды.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при применении у детей или пациентов с нарушеной функцией печени) не может быть разделена на целое количество таблеток, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки в более низкой дозировке.

Из-за риска развития кожной сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.

Повторное лечение

Врачам необходимо оценивать возможность увеличения доз для достижения поддерживающей дозы при повторном применении ламотриджина пациентам, прекратившим применение ламотриджина по любой причине, поскольку применение высоких начальных доз и нарушение рекомендованной схемы увеличения дозы для ламотриджина ассоциированы с риском развития опасных кожных высыпаний (см. раздел «Особые указания»). Чем больше времени прошло с момента последнего применения препарата, тем с большей осторожностью следует проводить титрование для достижения поддерживающей дозы. Если интервал после прекращения применения ламотриджина превышает пять периодов полураспада препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), дозы ламотриджина обычно следует титровать до достижения поддерживающей дозы, руководствуясь соответствующей схемой.

Не рекомендуется повторное применение ламотриджина у пациентов, которые прекратили приём из-за кожных высыпаний, связанных с предыдущим лечением ламотриджином, кроме тех случаев, когда потенциальная польза превышает риск.

Эпилепсия

Рекомендуемая схема увеличения доз ламотриджина для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы у взрослых и детей в возрасте 13 лет и старше с эпилепсией представлена в таблице 1.

Таблица 1

У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим, рекомендованный для назначения ламотриджина в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты.

Дети и подростки в возрасте от 2 до 12 лет — рекомендуемая схема лечения при эпилепсии (общая ежедневная доза в мг/кг массы тела/сут) представлена в таблице 2.

Таблица 2

У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим, рекомендованный для назначения ламотриджина в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты.

Чтобы обеспечить поддержание терапевтической дозы, следует контролировать массу тела ребёнка и пересматривать дозу при изменениях массы тела. Скорее всего, пациентам в возрасте от двух до шести лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся в верхних границах рекомендуемого диапазона доз.

В случае достижения контроля над эпилепсией посредством комбинированной терапии, можно отменить одновременно применяемые с ламотриджином ПЭП (противоэпилептические препараты) и продолжить лечение пациентов ламотриджином в виде монотерапии.

Биполярные расстройства у взрослых

Рекомендуемая схема увеличения доз ламотриджина для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы у пациентов с биполярными расстройствами представлена в таблице 3.

Таблица 3

У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим, рекомендованный для назначения ламотриджина в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты.

*Целевая поддерживающая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

Рекомендуемая схема коррекции суточных доз ламотриджина у пациентов с биполярным расстройством после отмены сопутствующих препаратов представлена в таблице 4. После достижения целевой поддерживающей стабилизирующей дозы ламотриджина другие лекарственные препараты могут быть отменены.

Таблица 4

Пациентам, принимающим лекарственные препараты, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время неизвестен, рекомендуется режим дозирования, как при приёме ламотриджина в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты.

*При необходимости доза ламотриджина может быть увеличена до 400 мг/сут.

Отсутствует клинический опыт коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно дать следующие рекомендации по коррекции суточных доз ламотриджина у пациентов с биполярным расстройством после присоединения к терапии других препаратов, которые представлены в таблице 5.

Таблица 5

Пациентам, принимающим лекарственные препараты, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время неизвестен, рекомендуется режим дозирования, как при приёме ламотриджина в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярным расстройством

Возможно, сразу отменять препарат Ламептил^® у пациентов с биполярными расстройством, без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Не рекомендуется назначать ламотриджин при биполярных расстройствах детям младше 18 лет из-за недостаточной информации о безопасности и эффективности.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у особых категорий пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

Пациенты, уже ПРИНИМАЮЩИЕ гормональные контрацептивы. Несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, специальные схемы коррекции доз ламотриджина не разрабатывались. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендациям в зависимости от того, назначается ли ламотриджин с вальпроевой кислотой (ингибитор глюкуронирования ламотриджина) или с индуктором глюкуронирования ламотриджина; или ламотриджин применяется без вальпроевой кислоты и индукторов глюкуронирования ламотриджина.

Пациенты, уже получающие поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ ПРИНИМАЮЩИЕ индукторы глюкуронирования ламотриджина

В большинстве случаев может потребоваться повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При применении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50–100 мг/сутки каждую неделю в зависимости от индивидуальной клинической картины. Не рекомендуется превышать указанные дозы ламотриджина, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы ламотриджина.

Прекращение приёма гормональных контрацептивов пациентами, уже ПРИНИМАЮЩИХ поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ ПРИНИМАЮЩИХ индукторов глюкуронирования ламотриджина.

В большинстве случаев может потребоваться снижение дозы ламотриджина в 2 раза. Рекомендуется постепенное снижение дозы ламотриджина на 50–100 мг/сутки каждую неделю (снижение не более 25 % суточной дозы в неделю) в течение 3 недель в зависимости от индивидуального клинического эффекта.

Начало применения ламотриджина у пациентов, уже ПРИНИМАЮЩИХ гормональные контрацептивы

Повышать дозу следует после достижения обычной рекомендуемой дозы, указанной в таблицах.

Начало и прекращение применения гормональных контрацептивов у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и ПРИНИМАЮЩИХ индукторы глюкуронидации ламотриджина

Коррекция рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина может не потребоваться.

Применение с атазанавиром/ритонавиром

Не требуется коррекции рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина при добавлении ламотриджина к уже проводящемуся лечению с применением атазанавира/ритонавира.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронидации, может потребоваться увеличение дозы ламотриджина в случае добавления атазанавира/ритонавира, или снижение дозы ламотриджина в случае прекращения применения атазанавира/ритонавира. Концентрацию ламотриджина в плазме следует оценивать до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира, с целью уточнения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение с лопинавиром/ритонавиром

Не требуется коррекции схемы рекомендуемого повышения дозы ламотриджина при присоединении ламотриджина к уже проводящемуся лечению с применением лопинавира/ритонавира.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронидации, может потребоваться увеличение дозы ламотриджина в случае добавления лопинавира/ритонавира, или снижение дозы ламотриджина в случае прекращения применения лопинавира/ритонавира. Концентрацию ламотриджина в плазме следует оценивать до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для уточнения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Для пациентов старше 65 лет не требуется индивидуального подбора доз в пределах рекомендованного диапазона дозирования.

Нарушение функции печени

При нарушениях функции печени средней (класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) суточную дозу Ламептила следует уменьшить на 50 % и 75%, соответственно. В случае если доза препарата менее 100 мг/сут, необходимо применять таблетки с меньшим содержанием ламотриджина или другие лекарственные формы. Почечная недостаточность

При применении ламотриджина у пациентов с почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность. При лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина рассчитывается, исходя из индивидуальной схемы противоэпилептического лечения; при лечении пациентов с выраженной почечной недостаточностью требуется коррекция поддерживающих доз ламотриджина.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Ниже приведены сведения о нежелательных реакциях, возникающих при применении по показаниям лечения эпилепсии и биполярного расстройства, основанные на доступных данных из контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта. Сведения о категориях частоты представлены на основании данных контролируемых клинических исследований (монотерапия эпилепсии (отмечены знаком^†) и биполярного расстройства (отмечены знаком^§)). В случае различий по категориям частоты между данными клинических исследований по эпилепсии и биполярному расстройству, указывается более высокая частота. При отсутствии данных из контролируемых клинических исследований сведения о категориях частоты брались из другого клинического опыта.

Со стороны крови и лимфатической системы

очень редко: гематологические нарушения¹, включая следующие: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз; частота неизвестна: лимфаденопатия¹.

Со стороны иммунной системы

очень редко: синдром гиперчувствителыюсти² (включая такие симптомы, как повышение температуры тела, лимфаденопатия, отёк лица, отклонения в показателях крови и функции печени, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, мультиорганная недостаточность).

Со стороны психики

часто: агрессия, раздражительность; очень редко: спутанность сознания, галлюцинации, тик.

Со стороны нервной системы

очень часто: головная боль^§; часто: сонливость^†§, головокружение^†§, тремор^†, бессонница^†, возбуждение^§; нечасто: атаксия^†; редко: нистагм^†, асептический менингит; очень редко: неустойчивость, двигательные расстройства, ухудшение течения болезни Паркинсона³, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз^†, увеличение частоты припадков.

Со стороны органа зрения

нечасто: диплопия^†, нечёткость зрения^†; редко: конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: тошнота^†, рвота^†, диарея^†, сухость во рту^§.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

очень редко: печёночная недостаточность, печёночная дисфункция⁴, повышение результатов функциональных проб печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: кожная сыпь^5†§; редко: синдром Стивенса-Джонсона^§; очень редко: токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна: синдром лекарственной гиперчувствительпости с эозинофилией и системными реакциями (DRESS-сиидром).

Со стороны скелетно-мышечной системы н соединительной ткани часто: артралгия^§; очень редко: волчаночноподобные реакции.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

часто: утомляемость^†, боль^§, боль в спине^§.

Описание выборочных нежелательных реакций

¹Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. «Со стороны иммунной системы»).

²Имеются также сообщения о сыпи как о составной части синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными симптомами, включая повышение температуры тела, лимфаденопатию, отёк лица, отклонения в показателях крови и функции печени. Степень тяжести этого синдрома варьирует в широких пределах, в редких случаях он может привести к диссеминированному внутрисосудистому свёртыванию и мультиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, повышение температуры тела, лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При появлении таких признаков и симптомов необходимо немедленно обследовать пациента, при невозможности установления альтернативной этиологии приём ламотриджина должен быть прекращён.

³Эти реакции были отмечены в рамках другого клинического опыта.

Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать паркинсонические симптомы у пациентов, уже страдающих болезнью Паркинсона, и отдельные сообщения о появлении экстрапирамидных эффектов и хореоатетоза у пациентов, не имеющих предрасполагающих патологических состояний.

⁴Дисфункция печени обычно возникает в связи с реакциями гиперчувствительности, однако были зарегистрированы отдельные случаи без явных признаков гиперчувствительности.

⁵В клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь возникала у 8- 12 % пациентов, получавших ламотриджин, и у 5-6 % пациентов, получавших плацебо. Появление кожной сыпи приводило к прекращению лечения ламотриджином у 2 % пациентов.

Сыпь, как правило, макропапулярная, обычно появляется в течение восьми недель после начала терапии и исчезает после прекращения приёма ламотриджина.

Имеются сообщения о возникновении серьёзных потенциально угрожающих жизни проявлений сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев наблюдалось исчезновение сыпи после отмены лечения ламотриджином, у некоторых пациентов возникло необратимое рубцевание, зарегистрированы редкие случаи связанной с этими явлениями смерти. Общий риск возникновения сыпи в значительной степени повышается при наличии следующих факторов:

- высокие начальные дозы ламотриджина и превышение рекомендованной скорости повышения дозы при лечении ламотриджином;

- сопутствующий приём вальпроата.

Сообщалось также о сыпи как о составной части синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными симптомами.

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получавших длительное лечение ламотриджином. Механизм влияния ламотриджина на костный метаболизм не установлен.

Симптомы: при приёме дозы, в 10–20 раз превышающей максимальную терапевтическую дозу: нистагм, атаксия, потеря сознания и кома. Могут также наблюдаться изменения ЭКГ (незначительное расширение QRS-комплекса и увеличение PR-интервала).

Лечение: целью лечения должно быть снижение абсорбции (активированный уголь). Необходима госпитализация. Дальнейшее лечение симптоматическое. Опыт применения гемодиализа в качестве лечения при данном состоянии отсутствует. У 6 добровольцев с выраженной почечной недостаточностью в течение 4-х часового гемодиализа было абсорбировано 20% ламотриджина.

Исследования проводились только с участием взрослых.

Уридиндифосфат (УДФ) глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина ингибировать или индуцировать окислительные ферменты печени. Поэтому, взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися системой ферментов цитохрома P450, маловероятно. Ламотриджин может стимулировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий. В таблице 6 представлены основные лекарственные препараты, влияющие на глюкуронирование ламотриджина.

Таблица 6

Взаимодействия с противоэпилептическими препаратами (ПЭП)

Вальпроевая кислота подавляет глюкуронизацию ламотриджина, снижая скорость его метаболизма, и удлиняет период полувыведеиия почти в 2 раза.

ПЭП (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые стимулируют систему метаболизирующих ферментов печени, ускоряют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. Для пациентов, одновременно получающих фенитоин, карбамазепин, фенобарбитон или примидон, должна использоваться соответствующая схема лечения. Имеются сообщения о возникновении головокружения, атаксии, диплопии, нечёткости зрения и тошноты у пациентов, принимающих карбамазепин в сочетании с ламотриждином (эти симптомы обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина). Имеются литературные данные о снижении концентрации ламотриджина в плазме при его применении в комбинации с окскарбазепином. Однако в перспективном исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев с применением доз ламотриджина, равных 200 мг, и окскарбазепина в дозе 1200 мг, не было выявлено никаких метаболических взаимодействий этих препаратов. В исследовании у здоровых добровольцев совместный приём фелбамата (1200 мг два раза в сутки) с ламотриджином (100 мг два раза в сутки в течение 10 дней) не оказывал никакого клинически значимого воздействия на фармакокинетику ламотриджина.

Не было выявлено фармакокинетического взаимодействия ламотриджина и габапентина, леветирацетама, прегабалина. При одновременном применении ламотриджина и топирамата на 15 % увеличивается плазменная концентрация последнего. В исследовании у пациентов с эпилепсией совместный приём зонисамида (от 200 до 400 мг/сутки) и ламотриджина (от 150 до 500 мг/сутки) в течение 35 дней не оказал значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина. Имеются сообщения об изменениях концентраций других ПЭП в плазме при одновременном применении с ламотриджином, однако в контролируемых исследованиях не было получено доказательств взаимодействия препаратов. Согласно данным исследований in vitro ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из их связи с белками.

Взаимодействия, включающие другие психотропные средства

Ламотриджин в дозе 100 мг/день не вызывает нарушения фармакокинетики лития после приёма безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в день в течение 6 дней) при их одновременном применении. Многократное применение бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение AUC (площадь под кривой концентрации в плазме) ламотриджина глюкуронида.

Оланзапин в дозе 15 мг снижает AUC и С_max (максимальную концентрацию ламотриджина) в среднем на 24 % и 20% соответственно, что обычно не имеет клинической значимости. Ламотриджин в дозе 200 мг не изменяет кинетики оланзапина. Многократное применение ламотриджина в дозе 400 мг в сутки не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приёма разовой дозы 2 мг здоровыми добровольцами. При этом у 12 из 14 пациентов при совместном применении ламотриджина и рисперидона отмечалась сонливость, при этом только у 1 из 20 пациентов при приёме только рисперидона, и ни у одного — при приёме одного ламотриджина.

В исследовании 18 взрослых пациентов с биполярными расстройствами, получающих ламотриджин (100-400 мг/сут), при увеличении дозы ариттразола с 10 мг/сут до 30 мг/сут на протяжении 7 дней было выявлено снижение примерно на 10 % AUC и С_max ламотриджина без клинически значимых последствий.

В исследовании in vitro было показано, что ингибирование ламотриджина амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапип, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодои вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев применение комбинированного перорального контрацептива в таблетках в дозе 30 мкг этинилэстрадиола/150 мкг левоноргестрела приводил приблизительно к двукратному увеличению клиренса ламотриджина, что в среднем давало 52 % и 39% снижение AUC и С_max ламотриджина, соответственно. Плазменные концентрации ламотриджина увеличивались в течение недели неактивного лечения (включая «неделю без таблеток»), с концентрациями перед введением дозы в конце недели неактивного лечения в среднем в два раза большими, чем во время сопутствующего лечения. Коррекции схемы рекомендуемого повышения дозы ламотриджина не требуется, но в большинстве случаев необходимо снижать или повышать поддерживающую дозу ламотриджина в начале или при прекращении применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

Период равновесных концентраций ламотриджина в дозе 300 мг не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола — компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечается небольшое повышение клиренса второго компонента перорального контрацептива — левоноргестрела, что приводило к снижению AUC и С_max левоноргестрела на 19 % и 12%, соответственно. Измерение сывороточных концентраций фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных концентраций ФСГ и ЛГ на овуляторную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/день) не изучалось и исследования с включением других гормональных препаратов не проводились.

Взаимодействия с другими препаратами

Рифампицин повышает клиренс ламотриджина и снижает его период полувыведения благодаря стимуляции печёночных ферментов, ответственных за глюкуронирование (УДФ-глюкуронилтрансфераза). У пациентов, получающих рифампицин в качестве сопутствующей терапии, режим дозирования ламотриджина должен соответствовать схеме, рекомендуемой при одновременном применении ламотриджина и лекарственных препаратов, стимулирующих глюкуронирование (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении лопинавира/ритонавира наблюдалось снижение примерно на половину концентрации ламотриджина в плазме, возможно, вследствие индукции глюкуронирования. У пациентов, принимающих сопутствующее лечение лопинавиром/ритонавиром, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронирования (см. раздел «Способ применения и дозы»), В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев атазанавир/ритонавир (300 мг/100 мг) при применении в течение 9 дней снижали AUC и С_max ламотриджина в плазме (однократная доза, равная 100 мг) в среднем на 32 % и 6%, соответственно. У пациентов, получающих сопутствующую терапию атазанавиром/ритонавиром, следует применять соответствующие схемы лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследования in vitro показали, что ламотриджин (не его метаболит 2-N-глюкуронид), является более мощным ингибитором транскрипционного фактора ОСТ-2, чем циметидин. Одновременное применение ламотриджина с лекарстве иными препаратами, экскретирующимися почками и являющимися субстратом для транскрипционного фактора ОСТ-2 (например, метформином, габапептином, иварениклином) может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость данного влияния не была точно определена, однако следует соблюдать осторожность при применении ламотриджина у пациентов в комбинации с данными лекарственными препаратами.

Кожные высыпания

Имеются данные о развитии кожных высыпаний, которые обычно отмечались в течение первых 8 недель после начала лечения ламотриджином. В большинстве случаев кожные высыпания были выражены незначительно и проходили самостоятельно, однако иногда отмечались серьёзные случаи, требующие госпитализации пациента и отмены препарата (например, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными реакциями (DRESS)).

У взрослых, принимавших участие в исследованиях, в которых использовались утвержденные па настоящий момент рекомендации по дозированию ламотриджина, частота возникновения выраженной кожной сыпи составляла приблизительно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Приблизительно в половине этих случаев был зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). В клинических исследованиях у пациентов с биполярным расстройством частота возникновения выраженной сыпи составляла приблизительно 1 на 1000.

У детей риск развития тяжёлых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей, больных эпилепсией, составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии. Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:

• высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой скорости повышения доз препарата;

• одновременным применением с вальпроевой кислотой.

У пациентов с аллергическими реакциями или кожной сыпью в ответ на применение других ПЭП необходимо соблюдать осторожность при применении ламотриджина, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как выраженная) у пациентов с таким анамнезом при применении ламотриджина наблюдалась в три раза чаще, чем у пациентов с неотягощённым анамнезом.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу же осмотрены врачом. Применение ламотриджина должно быть немедленно прекращено за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приёмом препарата. Не рекомендуется возобновлять приём ламотриджина в случаях, когда его предшествующее применение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата превышает риск возникновения побочных эффектов.

Сообщалось также, что кожная сыпь является частью «синдрома гиперчувствительности», связанного с неспецифическими симптомами системного ответа, а именно повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов, отёк лица, изменения показателей крови (например, нейтропения, лейкопения, анемия) и активности «печёночных» трансаминаз, и асептический менингит. Синдром может иметь проявления различной степени тяжести, и иногда приводить к ДВС синдрому (синдрому диссеминированного внутрисосудистого свёртывания) и полиорганной недостаточности.

Важно отметить, что ранние проявления повышенной чувствительности (например, повышение температуры тела, лимфаденопатия) могут быть даже без проявления сыпи.

Асептический менингит в большинстве случаев бывает обратим при отмене препарата, однако имеет тенденцию к быстрому возвращению симптомов при последующих применениях ламотриджина. Не следует повторно применять препарат Ламептил^® у пациентов, которые прекратили приём препарата вследствие развития асептического менингита.

Клиническое ухудшение и риск суицида

У пациентов, принимавших ПЭП по нескольким терапевтическим показаниям, отмечалось появление суицидального мышления и поведения. Метаанализ рандомизированных плацебоконтролируемых исследований применения ПЭП также показал небольшое увеличение риска возникновения суицидального мышления и поведения. Механизм увеличения данного риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении ламотриджина.

Таким образом, пациентов следует регулярно проверять на наличие признаков суицидального мышления и поведения, и рекомендовано рассматривать целесообразность применения соответствующего лечения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения, или мыслей о причинении вреда себе, и обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы возникли. При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в режим терапии, включая возможность отмены препарата у пациентов, которые испытывают клиническое ухудшение, особенно если эти симптомы характеризуются тяжестью, внезапными приступами и ранее не проявлялись.

Пациенты с биполярным расстройством могут испытывать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения независимо от того, принимают они или нет препараты для лечения биполярных расстройств. При наблюдении за такими больными необходимо тщательно отслеживать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидального поведения, особенно в начале курса лечения и в момент корректировки дозы.

Пациенты группы повышенного риска (с суицидальными мыслями или поведением в анамнезе, молодые пациенты, пациенты с нарастанием суицидальных идей по сравнению с началом терапии, пациенты с риском реализации суицидальных мыслей и суицидальными попытками) должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

На фоне применения препарата Ламептил^® рекомендуется с осторожностью начинать или прекращать принимать гормональные контрацептивы, поскольку может потребоваться коррекция дозы ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

Одновременное применение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (этинилэстрадиол/левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации ФСГ и ЛГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, то есть о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность вмешательства препарата в метаболизм фолатов при его длительном применении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объёма эритроцитов, плазменной концентрации фолатов (при применении до 1 года) и эритроцитах (при применении до 5 лет).

Почечная недостаточность

В исследованиях при применении однократных доз ламотриджина с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, концентрации препарата в плазме существенно не изменялись.

Однако есть вероятность кумуляции метаболита глюкуронида; поэтому следует соблюдать осторожность при применении ламотриджина у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя применять препарат Ламептил^® у пациентов, уже получающих какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин без консультации врача.

Развитие у детей

Нет данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, а также когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие у детей.

Меры предосторожности, связанные с эпилепсией

Как и при применении других ПЭП, резкая отмена ламотриджина может провоцировать рецидивирующие эпилептические припадки. Если не требуется резкая отмена по причине безопасности препарата (например, вследствие появления кожных высыпаний), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение двух недель.

Имеются литературные данные о том, что тяжёлые судорожные припадки, в том числе эпилептические, могут приводить к рабдомиолизу, полиорганной недостаточности и к ДВС-синдрому, иногда со смертельным исходом. Подобные случаи возникали при применении ламотриджина.

Возможно клинически значимое увеличение частоты припадков вместо их уменьшения. У пациентов с эпилептическими припадками нескольких типов следует оценивать виды и частоту развития каждого типа припадков.

Миоклонические припадки могут усиливаться при применении ламотриджина. Имеются данные о том, что ответная реакция при комбинации с индукторами ферментов меньше, чем при комбинации с неферментными индуцирующими ПЭП. Причина данного явления до настоящего момента неизвестна.

У детей при применении ламотриджина для лечения типичных малых эпилептических припадков, эффективность препарата может наблюдаться не у всех пациентов.

Меры предосторожности, связанные с биполярным расстройством

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с сильным депрессивным расстройством и другими психиатрическими нарушениями.

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки диспергируемые 100 мг и 200 мг.

При температуре ниже 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Sandoz, GmbH, Австрия