Мимпара
, таблеткиРегистрационный номер
Торговое наименование
Мимпара
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой 30 мг содержит:
Активное вещество: цинакальцета гидрохлорид (в пересчёте на цинакальцет): 33,06 мг (30 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 12,02 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 121,82 мг, повидон — 3,68 мг, кросповидон — 7,62 мг, магния стеарат — 0,90 мг, кремния диоксид коллоидный -0,90 мг, воск карнаубский — 0,018 мг, опадрай II зелёный (лактозы моногидрат — 40 %, гипромеллоза 15сР — 28 %, титана диоксид — 19,38 %, триацетин — 8 %, индигокармин алюминиевый лак — 2,78 %, железа оксид жёлтый — 1,84 %) — 7,20 мг, опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9 %, макрогол-400 — 9,1 %) — 2,70 мг.
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой 60 мг содержит:
Активное вещество: цинакальцета гидрохлорид (в пересчёте на цинакальцет): 66,12 мг (60 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 24,04 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 243,64 мг, повидон — 7,36 мг, кросповидон — 15,24 мг, магния стеарат — 1,80 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,80 мг, воск карнаубский — 0,036 мг, опадрай II зелёный (лактозы моногидрат — 40 %, гипромеллоза 15сР — 28 %, титана диоксид — 19,38 %, триацетин — 8%, индигокармин алюминиевый лак — 2,78 %, железа оксид жёлтый — 1,84 %) — 14,40 мг, опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9 %, макрогол-400 — 9,1 %) — 5,40 мг.
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой 90 мг содержит:
Активное вещество: цинакальцета гидрохлорид (в пересчёте на цинакальцет): 99,18 мг (90 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 36,06 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 365,46 мг, повидон — 11,04 мг, кросповидон — 22,86 мг, магния стеарат — 2,70 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,70 мг, воск карнаубский — 0,054 мг, опадрай II зелёный (лактозы моногидрат — 40 %, гипромеллоза 15сР — 28 %, титана диоксид — 19,38 %, триацетин — 8%, индигокармин алюминиевый лак — 2,78 %, железа оксид жёлтый — 1,84 %) — 21,60 мг, опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9 %, макрогол-400 — 9,1 %) — 8,10 мг.
Описание
Овальные таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-зелёного цвета с маркировкой "AMG" на одной стороне и "30", или "60", или "90" на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остаётся на постоянном уровне в течение всего интервала между приёмами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз
Три клинических исследования продолжительностью шесть месяцев (двойные-слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трёх клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно, 66 % пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и > 90 % принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Ca × P) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Ca × P, независимо от начальных концентраций иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопелтидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой. Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов с почечной недостаточностью в пре-диализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальцисмии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек. Исследование EVOLVE представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, оценивающее снижение риска общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений при применении цинакальцета гидрохлорида по сравнению с плацебо у 3883 диализных пациентов с вторичным ГПТ и ХБП.
Первичный гиперпаратиреоз (ГПТ) и карцинома паращитовидных желёз
227 пациентов с первичным ГПТ или с карциномой паращитовидных желёз участвовали в клиническом исследовании по применению цинакальцета. У пациентов с карциномой паращитовидных желёз и первичным ГПТ при неудачной паратиреоидэктомии или наличии противопоказания к паратиреоидэктомии, средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л) и с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л), соответственно. У пациентов с первичным ГПТ, включая пациентов с рецидивирующим первичным ГПТ после паратиреоидэктомии, цинакальцет нормализовал концентрацию кальция в сыворотке крови у приблизительно 80 % пациентов и поддерживал данное значение на протяжении до 4,5 лет. У значительного числа пациентов, принимающих цинакальцет, с первичным ГПТ и соответствующих критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании общей концентрации кальция в сыворотке крови >11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л) и ≤12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), но не прошедших паратиреоидэктомию достигалась общая концентрация кальция в сыворотке крови ≤10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (75,8 % по сравнению с 0 %, p < 0,001 и 84,8 % по сравнению с 5,9 %, p < 0,001, соответственно).
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приёма препарата Мимпара, максимальная концентрация (Сmax) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 часов. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приёме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20–25 %. При приёме цинакальцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно па 50–80 %. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.
При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.
Распределение
Отмечается высокий объём распределения (приблизительно 1000 литров), что указывает на обширное распределение. Цинакальцет примерно на 97 % связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.
После всасывания, снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 часов и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 часов. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией.
Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.
Метаболизм
Цинакальцет метаболизируется группой ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны.
Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP, в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.
Выведение
После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов почками. Примерно 80 % вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15 % в фекалиях.
Линейность/нелинейность
Увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и Сmax цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30–180 мг один раз в день.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия
Вскоре после введения цинакальцета, ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2–6 часов после введения, что соответствует максимальной концентрации цинакальцета (Сmax). После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остаётся примерно па одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялась в конце интервала дозирования.
Пожилые: в фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.
Почечная недостаточность: фармакокинетический профиль цинакальцета при почечной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степеней, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем препарата у здоровых добровольцев.
Печёночная недостаточность: печёночная недостаточность лёгкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в два раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печёночной недостаточности тяжёлой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжёлой степенями печёночной недостаточности, пролонгируется соответственно на 33 % и 70 %. Печёночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печёночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания и меры предосторожности»).
Пол: клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.
Дети: фармакокинетика цинакальцета была изучена у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приёма 15 мг. Средние значения AUC и Сmax (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг × час/мл и 7.26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30 % средних значений AUC и Сmax, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приёма 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг × час/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определённой дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.
Курение: клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.
Доклинические исследовании безопасности
В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
Показания
Лечение вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Мимпара может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты связывающие фосфаты, и/или витамин D.
Снижение гиперкальциемии у больных с карциномой паращитовидных желёз.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучена).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакальцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Мимпара следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Лактация
До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приёма препарата Мимпара.
Фертильность
Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. Эксперименты на животных не показали воздействия на фертильность.
Способ применения и дозы
Для приёма внутрь. Препарат Мимпара рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приёма пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приёме препарата с пищей (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
Таблетки нужно принимать целиком, не разжёвывая и не деля их.
Печёночная недостаточность
У пациентов с печёночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат Мимпара следует назначать с осторожностью пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности», «Фармакокинетические свойства»).
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пожилые (>65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2–4 недели до максимальной дозы 180 мг (один раз в сутки), при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150–300 пг/мл (15,9–31,8 пмол/л), определяемая по концентрации иПТГ. Определение концентраций ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 часов после приёма препарата Мимпара. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.
Определение концентрации ПТГ следует проводить через 1–4 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. При приёме поддерживающей дозы, мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно раз в 1–3 месяца. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться примерно раз в месяц. Если концентрация кальция в сыворотке крови падает ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, включая коррекцию сопутствующей терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пожилые (>65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг, кратность приёма: два раза в сутки. Титрование дозы Мимпара следует проводить с шагом в 2–4 недели следующим образом увеличивая дозу препарата: 30 мг два раза в сутки, 60 мг два раза в сутки, 90 мг два раза в сутки и 90 мг три или четыре раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приёма четыре раза в сутки. Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 неделю после начала терапии или шага коррекции дозы препарата Мимпара.
При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться каждые 2–3 месяца. По завершению периода титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.
Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Мимпара (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
Побочное действие
Резюме по профилю безопасности препарата
Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидной железы и первичный гиперпаратиреоз
Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространёнными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были лёгкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были, главным образом, тошнота и рвота.
Перечень нежелательных реакций
Далее перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как по меньшей мере возможно связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); иногда (от >1/1 000 до <1/100); редко (от 1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000).
Частота развитии нежелательных реакций по данным контролируемых клинических исследований и опыту применении в рутинной клинической практике:
Со стороны иммунной системы
Часто*: реакции гиперчувствительности.
Метаболизм и приём пищи
Часто: анорексия, снижение аппетита.
Со стороны нервной системы
Часто: судороги**, головокружение, парестезии, головная боль.
Со стороны сердца
Частота неизвестна*: ухудшение течения сердечной недостаточности**, удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии**.
Со стороны сосудов
Часто: гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: инфекция верхних дыхательных путей, одышка, кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота. Часто: диспепсия, диарея, боль в животе, боль в верхней части живота, запор
Со стороны кожи и подкожной ткани
Часто: сыпь.
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Часто: миалгия, мышечный спазм, боль в спине
Общие нарушения и реакции на приём препарата
Часто: астения.
Лабораторные показатели
Часто: гипокальцемия**, гипокалиемия, снижение уровня тестостерона**.
**см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»
*см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции гиперчувствительности
При применении препарата Мимпара в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отёк и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отёк и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии
При применении препарата Мимпара в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковых аритмий, возникших вследствие гипокальциемии, однако частота развития таких нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Дети
Препарат Мимпара противопоказан к применению в педиатрической практике. Эффективность и безопасность препарата Мимпара у детей не изучена. В клиническом исследовании у педиатрических пациентов был зарегистрирован случай смерти пациента с тяжёлой гипокальциемией (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Передозировка
Дозы, титрованные до уровня до 300 мг (один раз в день), безопасны для больных находящихся на диализе.
Передозировка препаратом Мимпара может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует мониторировать концентрацию кальция, для своевременного выявления гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками высокая, цинакальцет не выводится при гемодиализе, то есть гемодиализ при передозировке не эффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние сочетанного применения других лекарственных препаратов на фармакокинетику цинакальцета
Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный приём 200 мг кетоконазола два раза в день (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакальцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приёма мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов (например, рифампицин) CYP3A4, может потребоваться коррекция дозы препарата Мимпара (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета на 36–38 % выше у курильщиков, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на плазменные концентрации цинакальцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Мимпара пациент начинает или прекращает курение или начинает, или прекращает одновременный приём мощных ингибиторов CYP1A2.
Кальция карбонат: Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Севеламер: Одновременное применение севеламера (2400 мг три раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.
Пантопразол: Одновременное применение пантопразола (80 мг один раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Влияние цинакальцета на фармакокинетику других лекарственных препаратов
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6: Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин) может потребовать адекватной коррекции дозы этих лекарственных препаратов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Дезипрамин: Одновременный приём дозы 90 мг цинакальцета один раз в день с 50 мг дезипрамина, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамину (в 3,6 раза) (90 % доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.
Варфарин: многократный пероральный приём цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора VII).
Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приёма препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.
Мидазолам: Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментами СYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.
Несовместимость
Не применимо.
Особые указания
Судороги
В клинических исследованиях судороги отмечались у 1,4 % пациентов, получавших препарат Мимпара, и у 0,7 % пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакальцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7 % пациентов, получавших цинакальцет и у 12 % пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2 % пациентов, получавших цинакальцет или плацебо.
Сывороточный кальций
Терапию препаратом Мимпара не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона.
У пациентов, принимавших препарат Мимпара, включая детей, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение сывороточного кальция может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врождённым синдромом удлинённого интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.
Так как цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сывороточный кальций следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. После установления поддерживающей дозы, кальций в сыворотке крови следует определять примерно один раз в месяц. При снижении сывороточного кальция ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но не ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л), или при развитии симптомов гипокальциемии для повышения концентрации кальция в сыворотке крови можно назначить кальций-содержащие фосфат-связывающие препараты, витамин D и/или откорректировать концентрацию кальция в диализате. Если гипокальциемию таким образом устранить не удалось, необходимо снизить дозу или отменить приём препарата Мимпара. При снижении сывороточного кальция ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л) или при сохранении симптомов гипокальциемии и при невозможности повышения дозировки витамина D терапию препаратом Мимпара следует приостановить до тех пор, пока уровни кальция в сыворотке крови не достигнут 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или не разрешатся симптомы гипокальциемии. Терапию следует возобновлять с использованием следующей наименьшей дозы препарата Мимпара.
Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе и принимавших препарат Мимпара, у 29 % пациентов из регистрационных исследований продолжительностью 6 месяцев, и у 21 % и 33 % пациентов (в течение первых 6 месяцев и в целом соответственно) в клиническом исследовании EVOLVE, как минимум однократно концентрация кальция в сыворотке крови была менее 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л).
Цинакальцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами па диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.
Общие
При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу Мимпара и/или витамина D, или прекратить терапию.
Новообразовании
В исследовании EVOLVE, в котором участвовало 3883 диализных пациентов, случаи развития новообразований были зарегистрированы у 2,9 и 2,5 пациентов на 100 пациенто-лет в группах терапии препаратом Мимпара и плацебо, соответственно. Причинно-следственная связь с применением препарата Мимпара не установлена.
Концентрация тестостерона
Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН и находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3 % у пациентов, принимающих препарат Мимпара, и на 16,3 % у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продлённая фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения в концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения препаратом Мимпара.
Клиническая значимость снижения концентраций сывороточного тестостерона не установлена.
Печёночная недостаточность
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрации цинакальцета в плазме крови могут быть в 2–4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетические свойства»).
Фертильность
Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. Эксперименты на животных не показали воздействия на фертильность.
Лактоза
Мимпара содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 2,74 мг лактозы, каждая таблетка 60 мг содержит 5,47 мг лактозы, каждая таблетка 90 мг содержит 8,21 мг лактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или нарушением всасывания глюкогалактозы не должны принимать препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводились.
Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Побочное действие»).
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 30, 60, 90 мг.
По 14 таблеток в блистер Аклар/ПВХ/ПВА и фольги алюминиевой. На фольгу алюминиевую наносят защитную цветную полосу из термочернил.
По 1, 2 или 6 блистеров в картонную пачку вместе с инструкцией по применению. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки-контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.
Хранение
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Amgen Europe, B.V., Нидерланды
Добролек, ООО, Российская Федерация
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Мимпара: