Эзетрол^®

П N015754/01

Эзетрол^®

Эзетимиб

таблетки

Каждая таблетка содержит действующего вещества эзетимиба — 10 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 55 мг, целлюлоза микрокристаллическая 20 мг, повидон (К29-32) 4 мг, натрия кроскармеллоза 8 мг, натрия лаурилсульфат 2 мг, магния стеарат 1 мг.

Таблетки капсуловидной формы от белого до почти белого цвета с гравировкой "414" на одной стороне.

Гиполипидемическое средство - холестерина абсорбции ингибитор

C10AX09

Первичная гиперхолестеринемия

Препарат Эзетрол^® в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также для повышения концентрации ХС ЛПВП у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией.

Препарат Эзетрол^® в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, и ХС не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат Эзетрол^® в комбинации со статином показан для снижения повышенной концентрации ОХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

Препарат Эзетрол^® показан для снижения повышенной концентрации ситостерола и кампестерола у пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• При назначении препарата Эзетрол^® одновременно со статином или фенофибратом для контроля противопоказаний необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных препаратов.
• Препарат Эзетрол^® не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью, см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика у особых групп пациентов; СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).
• Детский возраст до 18 лет.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эзетрол^® с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, одновременно принимающие препарат Эзетрол^® и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.

Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.

Клинических данных по применению препарата Эзетрол^® при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности приём препарата Эзетрол^® должен быть прекращён.

При одновременном применении препарата Эзетрол^® и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.

В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим препарат Эзетрол^® не рекомендуется применять в период грудного вскармливания, в случае если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для ребёнка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетрол®

Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приёма пищи.

Доза препарата Эзетрол^® при монотерапии или в комбинации со статином или фенофибратом составляет 10 мг 1 раз в сутки. Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с препаратом Эзетрол^®.

Применение у пожилых пациентов

Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика у особых групп пациентов).

Применение у пациентов с печёночной недостаточностью

Для пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Эзетрол^® не рекомендуется пациентам с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжёлым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика у особых групп пациентов; ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Монотерапия

Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика у особых групп пациентов).

Комбинированная терапия с симвастатином

Для пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не менее 60 мл/мин/1,73 м²) подбор дозы препарата Эзетрол^® или симвастатина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² препарат Эзетрол^® назначается в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг раз в сутки вечером. У данных пациентов применение симвастатина в более высокой дозе должно тщательно контролироваться.

При комбинированной терапии с секвестрантами желчных кислот

Препарат Эзетрол^® следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после приёма секвестрантов желчных кислот

В клинических исследованиях длительностью до 112 недель, в которых пациенты принимали препарат Эзетрол^® в дозе 10 мг в сутки в монотерапии (n = 2 396), одновременно со статином (n = 11 308) или одновременно с фенофибратом (n = 185), препарат Эзетрол^® показал хорошую переносимость. Нежелательные реакции обычно были лёгкими и преходящими; общая частота нежелательных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приёме препарата Эзетрол^® были сопоставимы с данными показателями при приёме плацебо.

Следующие частые (> или = 1/100 и <1/10) или нечастые (> или = 1/1000 и <1/100) нежелательные реакции наблюдались при приёме препарата Эзетрол^® в монотерапии (n = 2396) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приёме плацебо (n = 1159), или при одновременном приёме препарата Эзетрол^® со статином (n = 11308) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приёме статина в монотерапии (n = 9361).

При приёме препарата Эзетрол^® в монотерапии

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечастые: снижение аппетита.

Нарушения со стороны сосудов

Нечастые: «приливы» крови к коже лица, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечастые: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: боль в животе, диарея, метеоризм.

Нечастые: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечастые: артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.

Общие расстройства

Частые: утомляемость.

Нечастые: боль в груди, боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечастые: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности креатининфосфокиназы (КФК) сыворотки крови, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, нарушение показателей функции печени.

При приёме препарата Эзетрол^® одновременно со статином

Нарушения со стороны нервной системы

Частые: головная боль.

Нечастые: парестезии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечастые: сухость слизистой оболочки рта, гастрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечастые: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частые: миалгия.

Нечастые: боль в спине, мышечная слабость, боль в конечности.

Общие расстройства

Нечастые: астения, периферические отёки.

Лабораторные и инструментальные данные

Частые: повышение активности АЛТ и/или ACT.

При приёме препарата Эзетрол^® одновременно с фенофибратом

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: боль в животе.

В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании длительностью до 1 года с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота клинически значимого повышения (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) активности «печёночных» трансаминаз сыворотки крови составила 4,5 % в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2,7 % в группе пациентов, принимавших препарат Эзетрол одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии составила 0,6 % в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1,7 % в группе пациентов, принимавших препарат Эзетрол^® одновременно с фенофибратом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.

Пациенты с хронической болезнью почек

В клиническом исследовании SHARP (исследование кардио- и нефропротективного действия) с участием 4650 пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и 4620 пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4,9 года). В данном клиническом исследовании регистрировались только серьёзные нежелательные явления и прекращение приёма препарата по причине развития нежелательных явлений. Частота прекращения приёма препарата была сопоставима в обеих группах (10,4 % в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,8 % в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших плацебо. Постепенное повышение активности «печёночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7 % пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0,6 % пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных явлений, как злокачественные новообразования (9,4 % в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,5 % в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях частота клинически значимого повышения активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении препарата Эзетрол^® в монотерапии (0,5 %) и при приёме плацебо (0,3 %). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови составила 1,3 % у пациентов, принимавших препарат Эзетрол^® одновременно со статином, и 0,4 % у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших препарат Эзетрол^® в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.

Пострегистрационный опыт применения

При применении препарата Эзетрол^® в пострегистрационном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отёк, кожную сыпь и крапивницу.

Нарушения со стороны психики: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, миопатия/рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Общие расстройства: астения.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьёзными.

В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг в сутки в течение 56 дней, или 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в дозе 40 мг в сутки в течение 26 недель, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и ЗА4 цитохрома P450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды: одновременный приём антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Колестирстип: одновременный приём колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба приблизительно на 55 %. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС ЛПНП за счёт одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

Циклоспорин: у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный приём препарата Эзетрол^® в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжёлой почечной недостаточностью (КК 13,2 мл/мин/1,73 м²), принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой. В перекрёстном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз в сутки с приёмом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7 день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15 % (от снижения на 10% до увеличения на 51 %) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

Фибраты: безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ). Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение препарата Эзетрол^® с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется. Одновременный приём препарата Эзетрол^® и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Статины: при одновременном приёме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых

фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг в сутки и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении Международного Нормализованного Отношения (МНО) у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетрол^®.

Если препарат Эзетрол^® назначается в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата.

Ферменты печени

В контролируемых клинических исследованиях с одновременным применением препарата Эзетрол^® и статина у пациентов наблюдалось постепенное повышение активности «печёночных» трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Если препарат Эзетрол^® назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ).

В контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота постепенного повышения активности «печёночных» трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 0,7 % в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и 0,6 % в группе пациентов, принимавших плацебо (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ).

Скелетная мускулатура

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением препарата Эзетрол^®, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин), однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз превышающая ВГН) составила 0,2 % в группе эзетимиба в сравнении с 0,1 % в группе плацебо и 0,1 % в группе одновременного применения эзетимиба и статина в сравнении с 0,4 % в группе монотерапии статином.

В пострегистрационном периоде применения препарата Эзетрол^® были получены сообщения о случаях развития миопатии и рабдомиолиза независимо от причины их развития. Большинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины до начала приёма препарата Эзетрол^®. Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении препарата Эзетрол^® в монотерапии и при одновременном применении препарата Эзетрол^® и лекарственных препаратов, применение которых, как известно, ассоциировано с повышенным риском развития рабдомиолиза.

Все пациенты, которым назначается препарат Эзетрол^®, должны быть предупреждены о

риске развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Если миопатия диагностирована или подозревается, применение препарата Эзетрол^® и любого статина, принимаемого одновременно с препаратом Эзетрол^®, должно быть немедленно, прекращено. Наличие данных симптомов и повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие миопатии.

В контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших плацебо (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ).

Печёночная недостаточность

Поскольку последствия увеличенного значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат Эзетрол^® не рекомендован пациентам с умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика у особых групп пациентов; ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлена. Одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ).

Фенофибрат

Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с препаратом Эзетрол^®, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ и инструкцию по применению фенофибрата).

Циклоспорин

При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении препарата Эзетрол^® и циклоспорина (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ; ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ).

Непрямые антикоагулянты

При одновременном применении препарата Эзетрол^® с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения показателя МНО (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ).

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Эзетрол^®, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ).

Таблетки по 10 мг.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

3 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

SCHERING-PLOUGH PRODUCTS, Пуэрто-Рико