Интеленс^®

таблетки

Таблетки 25 мг:

Действующее вещество: каждая таблетка содержит 25 мг этравирина.

Вспомогательные вещества порошка, полученного распылительной сушкой: гипромеллоза — 75 мг, целлюлоза микрокристаллическая (PH-105) — 12,5 мг.

Вспомогательные вещества таблетки: кремния диоксид коллоидный — 0,4 мг, кроскармеллоза натрия — 10 мг, магния стеарат — 1 мг, лактозы моногидрат — 40 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН-302) — 36,1 мг.

Таблетки 100 мг:

Действующее вещество: каждая таблетка содержит 100 мг этравирина.

Вспомогательные вещества порошка, полученного распылительной сушкой: гипромеллоза — 300 мг, целлюлоза микрокристаллическая (PH-105) — 50 мг.

Вспомогательные вещества таблетки: кремния диоксид коллоидный — 1,6 мг, кроскармеллоза натрия — 40 мг, магния стеарат — 4 мг, лактозы моногидрат — 160 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН-302) — 144,4 мг.

Дозировка 25 мг

Овальные таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой «ТМС» на одной стороне и риской на другой стороне.

Дозировка 100 мг

Овальные таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой «Т125» на одной стороне и «100» на другой стороне.

Лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых, которые ранее получали антиретровирусные препараты, и детей с 6 лет, которые ранее получали антиретровирусные препараты.

• Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата.
• Детский возраст до 6-ти лет.
• Период грудного вскармливания.
• Тяжёлые нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью).
• Одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ритонавир (при приёме в дозе 600 мг 2 раза в день); противовирусные средства (комбинация элбасвир/гразопревир).
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• Пожилые пациенты.
• Беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
• Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита B и/или вирусом гепатита C.
• Пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс B по Чайлд-Пью).
• Не рекомендуется совместное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, рилпивирин); ингибиторы протеазы без одновременного приёма низкой дозы ритонавира (нелфинавир, индинавир); маравирок (при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром); комбинация типранавир/ритонавир; ингибиторы протеазы при совместном применении с кобицистатом (атазанавир, дарунавир); противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулёзные препараты (рифампицин, рифапентин); антиагреганты (клопидогрел); противовирусные препараты (даклатасвир, симепревир); лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
• Следует применять с осторожностью со следующими препаратами: амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин, дексаметазон (системно); циклоспорин, сиролимус, такролимус; рифабутин (в сочетании с бустированным ингибитором протеазы).

Беременность

В качестве общего правила при выборе антиретровирусного препарата для терапии ВИЧ инфекции у беременных женщин и. как следствие, снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому, данные, полученные на животных, также как и клинический опыт применения у беременных женщин должны быть приняты во внимание для оценки безопасности для плода.

Проникновение через плаценту наблюдался у беременных крыс, но неизвестно, существует ли трансфер этравирина через плаценту у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родоразрешения или постнатального развития. На основании данных, полученных на животных, риск пороков развития у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают беспокойства по поводу безопасности, но они крайне ограничены.

Период грудного вскармливания

Этравирин выделяется с грудным молоком у человека.

В качестве общего правила матерям, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется грудное вскармливание детей ни при каких обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ-инфекции.

Фертильность

В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека. В исследованиях у крыс не было выявлено влияния на спаривание или фертильность.

Терапия должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ инфекции.

Дозы Препарат Интеленс^® всегда должен применяться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые

Рекомендованная доза этравирина для взрослых пациентов составляет 200 мг (1 таблетка 200 мг или 2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки перорально после еды.

Дети и подростки (от 6 до 18 лет)

Рекомендованная доза этравирина для детей и подростков (от 6 до 18 лет, с массой тела не менее 16 кг) зависит от массы тела (см. таблицу ниже). Препарат Интеленс^® следует принимать перорально после еды.

Пропуск дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс^® и вспомнил об этом не позже чем через 6 часов после обычного времени приёма препарата, то он должен как можно быстрее принять её после еды и затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 6 часов после обычного времени приёма препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить приём препарата по обычной схеме.

Если пациента вырвало в течение 4 часов после приёма препарата, следует принять новую дозу препарата Интеленс^® как можно скорее после еды. Если пациента вырвало более чем через 4 часа после приёма препарата, ему не требуется принимать новую дозу до следующей запланированной.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс^® пациентов в возрасте >65 лет, таким образом, применять препарат у этой группы пациентов следует с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (классы A или B по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс^® у пациентов с нарушением функции печени средней степени. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс^® не изучали. Таким образом, применение препарата Интеленс^® противопоказано у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Дети (младше 6 лет)

Безопасность и эффективность этравирина у детей в возрасте младше 6 лет и весом менее 16 кг не была изучена. Доступных данных нет.

Способ применения Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток Интеленс^®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае последовательность действий следующая:

• поместить таблетку (таблетки) в 5 мл (1 чайная ложка) воды, или в количество воды, достаточное для полного покрытия таблетки,
• тщательно перемешать до тех пор. пока вода не станет выглядеть как молоко,
• если необходимо, можно добавить больше воды, апельсинового сока или молока (пациенты не должны помещать таблетки в апельсиновый сок или молоко без предварительного растворения в воде),
• немедленно выпить содержимое стакана,
• для обеспечения приёма полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой, апельсиновым соком или молоком и полностью выпивать содержимое.

Следует избегать использования тёплой (больше 40 °C) воды и газированных напитков.

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми побочными действиями (частота >10 %) всех степеней тяжести, о которых сообщалось при приёме этравирина, были сыпь, диарея, тошнота и головная боль. В исследованиях фазы III частота прекращения терапии в связи с любым побочным действием у пациентов, применявших этравирин, была 7,2 %.

Наиболее частым побочным действием, приводившим к отмене терапии, была сыпь.

Таблица побочных действий

Побочные действия, о которых сообщалось у пациентов, применявших этравирин, перечислены в таблице ниже. Побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. В каждой группе частоты побочных действий перечислены в порядке уменьшения серьёзности. Частоты возникновения побочных действий определены как очень часто (>1/10), часто (>1/100 – <1/10), нечасто (>1/1 000 – <1/100). редко (>1/10 000 – <1/1 000) и очень редко (<1/10 000).

^a Побочные действия, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, отличных от DUET-1 и DUET-2.

^b Побочные действия, наблюдавшиеся в пострегистрационном периоде.

Описание отдельных побочных действий

Сыпь

Чаще всего кожная сыпь была лёгкой или умеренно выраженной, в целом являлась макулярной, макулопапулёзной или эритематозной, чаще всего возникала на второй неделе терапии и редко наблюдалась после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь была самоограничивающейся и обычно исчезала через 1–2 недели на фоне продолжающегося лечения. Частота возникновения сыпи в группе этравирина в исследованиях DUET была выше у женщин, чем у мужчин (о возникновении сыпи степени 2 и выше сообщалось у 9 из 60 [15,0 %] женщин и у 51 из 539 [9,5 %] мужчин; об отмене терапии в связи с сыпью сообщалось у 3 из 60 [5,0 %] женщин и у 10 из 539 [1,9 %] мужчин). Не отмечалось различий в степени тяжести в связи с половой принадлежностью или прекращения терапии из-за сыпи. Клинические данные ограничены, нельзя исключать увеличение риска развития реакций со стороны кожи у пациентов с кожными реакциями, связанными с ННИОТ, в анамнезе.

Метаболические параметры

Масса тела и концентрация липидов и глюкозы в крови могут возрастать во время применения антиретровирусной терапии.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

Сообщалось также о случаях развития аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита), но время начала заболевания варьировало более значительно, вплоть до многих месяцев с момента начала терапии.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска, распространённой ВИЧ-инфекцией или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота развития остеонекроза неизвестна.

Дети (от 6 до 18 лет)

В клинических исследованиях частота, тип и тяжесть побочных действий у детей были сравнимы с таковыми во взрослой популяции. О сыпи чаще сообщалось у лиц женского пола, чем у лиц мужского пола (сыпь степени тяжести >2 наблюдалась у 13/64 (20,3 %) лиц женского пола и у 2/37 (5,4 %) лиц мужского пола; об отмене терапии в связи с сыпью сообщалось у 4/64 (6,3 %) лиц женского пола и у 0/37 (0 %) лиц мужского пола. Чаще сыпь была лёгкой или средней степени тяжести, макулярного/папулярного типа и появлялась на второй неделе терапии. Сыпь была в основном самоограничивающейся и в основном разрешалась в течение 1 недели на фоне продолжающейся терапии.

В пострегистрационном ретроспективном когортном исследовании, целью которого было обоснование долгосрочного профиля безопасности этравирина у ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков, получавших этравирин с другими антиретровирусными препаратами (N = 182), о синдроме Стивенса-Джонсона сообщалось с более высокой частотой (1 %) по сравнению с частотой в клинических исследованиях у взрослых (<0,1 %).

Другие особые популяции

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита B и/или вирусом гепатита C

Согласно результатам объединённого анализа данных исследований DUET-1 и DUET-2, частота развития нарушений функции печени была несколько выше у пациентов с коинфекцией, получавших этравирин, чем у пациентов с коинфекцией в группе плацебо. Препарат Интеленс^® должен применяться у этих пациентов с осторожностью.

Данных о симптомах передозировки этравирина в настоящее время нет, однако, вероятно, что наиболее частые побочные действия при приёме этравирина, такие как сыпь, диарея, тошнота и головная боль, будут наиболее частыми симптомами.

Нет специфического антидота для лечения передозировки этравирином. Терапия передозировки препаратом Интеленс^® включает общие поддерживающие меры, в том числе наблюдение за жизненно важными параметрами и клиническим состоянием пациента. Поскольку этравирин значительно связывается с белками, диализ вряд ли приведёт к значительному выведению действующего вещества.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме

Этравирин метаболизируется системой цитохрома P450 CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные средства, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19. могут повышать клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме. Одновременное применение препарата Интеленс^® и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19. может снижать клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс^® и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты. Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина.

Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью Р-гликопротеина. может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Известные и теоретические взаимодействия с отдельными препаратами антиретровирусной терапии и других групп представлены в таблице ниже. Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между этравирином и сопутствующими лекарственными средствами перечислены ниже (повышение указано как «↑», снижение как «↓», отсутствие изменений как «↔», отсутствие данных как н/о).

^a Сравнение основано на данных исторического контроля.

^b Исследование проводилось с применением тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

Примечание: в исследованиях лекарственных взаимодействий использовались различные лекарственные формы и/или дозы этравирина, которые приводили к одинаковой концентрации этравирина в плазме и, следовательно, взаимодействия, релевантные для одной лекарственной формы, релевантны для других.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Несмотря на полученное подтверждение эффективной вирусологической супрессии при проведении APT, что существенно снижает риск передачи инфекции половым путём, остаточный риск не может быть исключён. Во избежание передачи инфекции половым путём следует принять меры предосторожности согласно национальным руководствам.

Препарат Интеленс^® следует оптимально применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении конкретного типа вируса, имеющегося у пациента.

Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ-инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или более мутаций из ниже перечисленных: V90I, A98G, L100I, К101Е/Р, V106l, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S.

Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учётом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность.

При применении этравирина в комбинации с ралтегравиром или маравироком какие-либо данные, выходящие за рамки данных о взаимодействиях между лекарственными средствами, отсутствуют.

Реакции со стороны кожи тяжёлой степени и реакции гиперчувствительности

При применении этравирина отмечались тяжёлые побочные эффекты со стороны кожи. В клинических исследованиях отмечались редкие сообщения о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и мультиформной эритемы (с частотой <0,1 %). При развитии тяжёлых реакций со стороны кожи терапию препаратом Интеленс^® следует отменить.

Клинические данные ограничены, нельзя исключать увеличение риска развития реакций со стороны кожи у пациентов с кожными реакциями, связанными с ННИОТ, в анамнезе. Следует соблюдать осторожность у таких пациентов, в особенности если эти реакции носили тяжёлый характер.

При применении этравирина отмечались случаи тяжёлых реакций гиперчувствительности, включая DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой) и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях — со смертельными исходами. DRESS-синдром характеризуется сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (включая, но не ограничиваясь: тяжёлая сыпь, либо сыпь с лихорадкой, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллёзные поражения, очаги поражения ротовой полости, конъюнктивит, гепатит и эозинофилия). Как правило, он развивается примерно через 3–6 недель, а исход в большинстве случаев носит благоприятный характер при условии отмены лечения и начала терапии кортикостероидами.

Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае развития тяжёлой сыпи или реакций гиперчувствительности. При диагностике реакций гиперчувствительности во время терапии препаратом Интеленс^® необходимо немедленно её отменить.

Задержка в отмене препарата Интеленс^® после выявления сыпи тяжёлой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.

Пациентам, прекратившим терапию препаратом Интеленс^® в связи с реакциями гиперчувствительности, возобновлять её не следует.

Сыпь

При применении этравирина описаны случаи возникновения сыпи. Чаще всего кожная сыпь бывает лёгкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1–2 недели на фоне продолжающегося лечения. При назначении препарата Интеленс^® женщинам следует помнить о более высокой частоте развития сыпи у женщин.

Пожилые пациенты

Опыт применения препарата Интеленс^® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований. 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше и 53 пациента в возрасте 56–64 лет получали терапию этравирином. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми, что наблюдались у более молодых пациентов.

Беременность Учитывая повышение экспозиции во время беременности, следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным, которым требуется сопутствующая лекарственная терапия либо имеющим сопутствующие заболевания, в связи с которыми может наблюдаться дополнительное повышение экспозиции этравирина.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени

Этравирин в основном метаболизируется и выводится печенью, а также обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Возможны эффекты в отношении экспозиции несвязанного препарата (что не изучено) и, таким образом, следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Применение этравирина не изучалось у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью), в связи с чем назначение препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита B или вирусом гепатита C

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс^® у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита B или вирусом гепатита C, в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. Нельзя исключить вероятное увеличение риска повышения активности печёночных ферментов.

Масса тела и метаболические показатели

При проведении антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Данные изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было получено подтверждение влияния терапии на концентрацию липидов, в то время как доказательства связи между применением какого-либо определённого препарата и увеличением массы тела отсутствуют. Для мониторинга концентраций липидов и глюкозы в плазме крови рекомендуется использовать утверждённые руководства по терапии ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить клинически подходящим способом.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или латентные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii.

Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета.

Срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (появление остеонекроза может быть вызвано в том числе применением глюкокортикостероидов, употреблением алкоголя, сильной иммуносупрессией, высоким индексом массы тела), имеются сообщения о случаях остеонекроза особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или пациентов, находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах или болевое ограничение в движениях.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременный приём этравирина и комбинации типранавир/ритонавир не рекомендуется из-за значительного фармакокинетического взаимодействия (76 % снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) этравирина), что может существенно изменить вирусологический ответ на терапию этравирином.

Одновременный приём этравирина с симепревиром, даклатасвиром, атазанавиром/кобицистатом или дарунавиром/кобицистатом не рекомендуется.

Непереносимость лактозы и дефицит лактазы

Интеленс^® 25 мг, таблетки

Каждая таблетка содержит 40 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Интеленс^® 100 мг, таблетки

Каждая таблетка содержит 160 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Препарат Интеленс^® оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований влияния препарата Интеленс^® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Нежелательные реакции, такие как сонливость и головокружение, о которых сообщалось у пациентов, применявших этравирин, должны быть приняты во внимание при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки, 25 мг, 100 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить препарат в оригинальной упаковке. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

Janssen-Cilag, S.p.A., Италия