НИОХ-14

Механизм действия

Лекарственный препарат НИОХ-14 является пролекарством, активным метаболитом которого является ST-246 (Тековиримат), обладающий активностью в отношении ортопоксвирусов, в том числе вируса натуральной оспы, in vitro и in vivo. Тековиримат является ингибитором высококонсервативного оболочечного белка p37 ортопоксвирусов, присутствующего у всех представителей ортопоксвирусов. Таким образом, мишенью ST-246, является белок p37 — высоко консервативный продукт гомологичных генов ортопоксвирусов. Препарат НИОХ-14 в виде своего активного метаболита ST-246 блокирует взаимодействие p37 с клеточными ГТФазой Rab₉ и TIP₄₇ и тем самым предотвращает образование и выход из клетки заключенных в оболочку вирионов, благодаря которым вирус распространяется в культуре клеток и в организме.

Резистентность к препарату НИОХ-14

При изучении противовирусной активности препарата НИОХ-14 в отношении штаммов ортопоксвирусов (вирусов осповакцины, оспы коров, оспы мышей, оспы обезьян и натуральной оспы) из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора не было выявлено штаммов, резистентных к этому препарату в культуре клеток и в экспериментах на животных.

Резистентность к препарату Тековиримат

При исследовании противовирусной активности препарата Тековиримат не было выявлено встречающихся в природе ортопоксвирусов, устойчивых к нему, хотя в условиях культивирования in vitro в присутствии препарата были получены штаммы вирусов осповакцины и оспы коров, обладающие резистентностью к Тековиримату. При длительном применении препарата возможно развитие устойчивости ортопоксвирусов к Тековиримату, связанное с заменами аминокислот в вирусном белке р37. Возможность резистентности вируса к препарату НИОХ-14, так же как и к Тековиримату, следует учитывать у пациентов, которые либо не реагируют на терапию, либо у которых развивается рецидив заболевания.

Специфическая активность препарата НИОХ-14

В экспериментах на культуре клеток препарат НИОХ-14 проявляет активность в отношении вирусов осповакцины, оспы коров, оспы мышей, оспы обезьян и натуральной оспы при величине 50 %-й эффективной (вирус-ингибирующей) концентрации (EC₅₀) в диапазоне 0,01–0,05 мкМ. При пероральном введении лабораторным животным препарат НИОХ-14 оказывает защитное действие против ортопоксвирусных инфекций. При этом противовирусное действие препаратов НИОХ-14 и ST-246 (Тековиримата) было одинаковым в отношении вируса натуральной оспы и других ортопоксвирусов в экспериментах in vitro и in vivo.

Специфическая активность препарата Тековиримат

В экспериментах на культуре клеток эффективные концентрации Тековиримата, приводящие к 50 %-ному снижению индуцированного вирусом цитопатического эффекта (EC₅₀) составляли 0,016–0,067 мкМ, 0,014–0,039 мкМ, 0,015 мкМ и 0,009 мкМ для вирусов натуральной оспы, оспы обезьян, оспы кроликов и осповакцины, соответственно. Также показано, что Тековиримат проявляет противовирусную эффективность при инфицировании мышей вирусом оспы мышей, кроликов — вирусом оспы кроликов, луговых собачек — вирусом оспы обезьян, обезьян — вирусами оспы обезьян и натуральной оспы.

Всасывание и биодоступность

В клиническом исследовании при однократном пероральном применении препарата НИОХ-14 в дозе 200 мг максимальная концентрация активного метаболита ST-246 в плазме крови (C_max) достигала 215 нг/мл через 6 ч (T_max), время полувыведения (T_½) составило 17,8 ч; однократно в дозе 600 мг: C_max = 375 нг/мл, T_max = 6 ч, T_½—19,8 ч; однократно в дозе 1200 мг: C_max = 1212 нг/мл, T_max = 6 ч, T_½ = 29 ч. При использовании НИОХ-14 в течение 6 суток по 200 мг в день были следующие фармакокинетические параметры активного метаболита ST-246 в плазме крови: C_max = 189 нг/мл, T_max = 6 ч, T_½ = 26 ч; в течение 6 суток по 600 мг в день: C_max = 740 нг/мл, T_max = 6 ч, T_½ = 29 ч; в течение 6 суток по 1200 мг в день: C_max = 607 нг/мл, T_max = 96 ч, T_½ = 18 ч.

После однократного перорального применения препарата Тековиримат в дозе 600 мг фармакокинетические параметры в плазме крови людей были следующими: C_max = 1070 нг/мл, T_max = 4 ч, T_½ = 24,4 ч. Кроме того, через 1 сут после его применения в дозе 250 мг C_max в крови была 985 (±346) нг/мл, а после применения в течение 6 сут C_max достигала 1212 (±350) нг/мл. При этом через 1 сут после применения Тековиримата в дозе 400 мг C_max была 1392 (±411) нг/мл, а увеличение времени приёме его в этой дозе до 6 сут не сопровождалось увеличением C_max и составляло 1298 (±277) нг/мл.

Фармакокинетические показатели препарата НИОХ-14, полученные в экспериментах на мышах, свидетельствуют о его высокой биодоступности. После однократного перорального введения в дозе 50 мкг/г массы мыши тканевая доступность (f_T) препарата НИОХ-14, рассчитанная на основе показателей его активного метаболита ST-246, для лёгких была 7,2 %, для печени — 9,8 %, для селезёнки — 3,2 %, а абсолютная биодоступность (F_abs) препарата НИОХ-14 составляла 61,1 %.

Абсолютная биодоступность препарата Тековиримат при пероральном введении в дозах от 30 до 2000 мг/кг была равна 4–45 % у мышей, 8–29 % у кроликов и 28–50 % у обезьян. Кроме того, в экспериментах на мышах показано, что Тековиримат распространялся в организме в пределах 4 ч, достигая наиболее высоких концентраций в крови, печени, лёгких и костном мозге.

Тековиримат достигает максимальных концентраций в плазме крови через 4–6 ч после перорального приёме с пищей. Приём Тековиримата с пищей умеренного содержания жиров и калорий (~600 ккал и ~25 граммов жира), по сравнению с Тековириматом, принимаемым в натощак, увеличивал лекарственное воздействие (AUC) на 39 %.

Распределение

В клинических исследованиях было установлено, что кажущийся объём распределения препарата НИОХ-14, то есть гипотетический объём жидкости, в котором могло бы распределиться общее количество введённого вещества для создания его концентрации, такой как в крови, при однократном пероральном введении в дозах 200, 600 и 1200 мг был равен 950, 1400 и 1760 л соответственно.

При однократном пероральном применении препарата Тековиримат у здоровых добровольцев в дозах 200 и 600 мг его объём распределения составлял 986 и 1356 л соответственно.

Тековиримат на 77,3–82,2 % связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приёма 600 мг дозы [¹⁴С]-тековиримата у здоровых субъектов концентрации общей радиоактивности во всех временных точках были ниже в цельной крови по сравнению с плазмой, причём во всех временных точках отношение цельной крови к плазме варьировалось от 0,62–0,90. Тековиримат имеет большой объём распределения (1356 л).

Биотрансформация (Метаболизм)

При проведении доклинических исследований препарата НИОХ-14 было установлено, что в растворителях, используемых для масс-спектрометрии, в организме, сыворотке крови и гомогенатах органов животных НИОХ-14 превращается в активный метаболит ST-246 (4-трифторметил-N-(3,Зa,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-етеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)-бензамид) и неактивный метаболит К (4-трифторметилбензойная кислота).

Основываясь на исследованиях на людях, Тековиримат метаболизируется с образованием метаболитов М4 (N-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]додек-11-ен-4-ил}амин), М5 (3,5-диоксо-4-аминотетрацикло[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]додек-11-ен) и TFMBA (4-трифторметил бензойная кислота). Ни один из метаболитов не является фармакологически активным. Тековиримат является субстратом UGT1A1 и UGT1A4. В моче первичный глюкуронидный конъюгат тековиримата и конъюгат глюкуронида М4 были наиболее распространёнными компонентами, составляющими средние 24,4 % и 30,3 % дозы соответственно. Однако ни один из глюкуронидных конъюгатов не был обнаружен в качестве основного метаболита в плазме.

Выведение

Собственных исследований выделения препарата НИОХ-14 с мочой и калом не проводилось. После перорального применения препарата НИОХ-14 в дозе 200 время полувыведения его активного метаболита ST-246 из крови составило 17,8 часов.

После однократного приёма Тековиримата примерно у 95 % здоровых субъектов изотоп [¹⁴C] был обнаружен в моче и кале в течение 192-часового периода после введения дозы. При этом примерно у 73 % изотоп [¹⁴C] был обнаружен в моче, а у 23 % обнаруживался в кале, что указывает на то, что почечный путь является основным путём выведения. Почечная экскреция исходного соединения была минимальной и составляла менее 0,02 %. Большая часть препарата, выводимого почками, находится в глюкуронизированной форме. С калом выделялся в основном неизменённый Тековиримат. Конечный период полувыведения Тековиримата составлял 19,3 часа.

Особые группы населения

Собственных исследований фармакокинетики препарата НИОХ-14 в зависимости от возраста, пола или расы не проводилось.

У здоровых людей не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике Тековиримата в зависимости от возраста, пола или расы.

Нарушение функции почек

Собственных исследований препарата НИОХ-14 у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

Согласно имеющимся данным о применении Тековиримата у пациентов с нарушением функции почек (на основе расчётной СКФ) не наблюдалось клинически значимых различий в его фармакокинетике.

Нарушение функции печени

Собственных исследований фармакокинетики препарата НИОХ-14 у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Согласно имеющимся данным о препарате Тековиримат у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью (на основании баллов Чайлд-Пью A, B или C) не наблюдалось клинически значимых различий в его фармакокинетике. Однако возможно, что у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью могут быть более высокие уровни несвязанного лекарственного средства и метаболитов.

Педиатрические пациенты

Фармакокинетика препарата НИОХ-14 у детей не оценивалась.

Фармакокинетика Тековиримата у детей не оценивалась. Ожидается, что рекомендуемый режим дозирования у детей для пациентов с массой тела не менее 13 кг приведёт к воздействию Тековиримата, сопоставимому с таковым у взрослых пациентов в возрасте от 18 до 50 лет.