Даклатасвир

Даклатасвир обладает прямым действием против вируса гепатита C.

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита C и не обладает выраженной активностью против других РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ. Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации вируса гепатита C, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатаcвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функции белка NS5A. Установлено, что даклатасвир является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита C генотипов 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, EC₅₀) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения EC₅₀ даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нмоль/л при генотипах 1a, 1b, 3a, 4a, 5a и 6а и от 0,034 до 19 нмоль/л при генотипе 2a. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита C генотипа 2a (JFH-1) при значении EC₅₀ равном 0,02 нмоль/л. При генотипе 1a у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log₁₀ ME/мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия даклатасвира при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами вируса гепатита C NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами лекарственных препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в культуре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов вируса гепатита C 1–6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. Замены L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и У93С/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1a. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC₅₀ <1 нмоль/л для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нмоль/л для Y93N). Принципы возникновения, резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект исходного полиморфизма вируса гепатита C на терапию

В ходе проведённого исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией даклатасвир + асунапревир

В клинических исследованиях II–III фазы эффективность комбинации даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40 % (48/119) пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93 % (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространённость замен NS5A L31 и Y93H составляла 14 и 4 % для L31 отдельно, 10 % для Y93H отдельно и 0,5 % для L31 + Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A в 16 % случаев наблюдалась замена только L31, в 38 % — замена только Y93H и в 2 % — замена L31 + Y93H.

Терапия комбинацией даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование в исследовании данной комбинации, у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из этих 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность, и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1a имелись замены NS5A L31M и у 1 пациента — NS5A Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A L31M на исходном уровне).

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита C. После многократного перорального приёма даклатасвира в дозировке 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости,%) Максимальная плазменная концентрация (C_max) даклатасвира составляла 1 534 (58 %) нг/мл, AUC_0–24 — 14 122 (70 %) нг × ч/мл и C_min (минимальная концентрация в плазме крови) — 232 (83 %) нг/мл.

Всасывание

Абсорбция быстрая. C_max даклатасвира наблюдается через 1–2 часа после приёма внутрь. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), C_max и C_min в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4-й день применения внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике даклатасвира у больных гепатитом C и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведённые с человеческими клетками Caco-2, показали, что даклатасвир является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67 %.

В исследованиях у здоровых добровольцев было установлено, что однократный приём даклатасвира 60 мг через 30 минут после приёма пищи с высоким содержанием жира (около 1 000 ккал с содержанием жиров около 50 %) снижает С_max даклатасвира в крови на 28 % и AUC на 23 %. Приём даклатасвира после лёгкого приёма пищи (275 ккал с содержанием жиров около 15 %) не изменял его концентрацию в крови.

Распределение

Объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) даклатасвира после однократного внутривенного введения 100 мкг составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 до 100 мг) и составляет 99 %. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счёт активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортёрами органических катионов OCT1 и другими неидентифицированными транспортёрами, за исключением белков-транспортёров органических анионов (OAT)2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР).

Метаболизм

В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм даклатасвира. Метаболиты с содержанием более 5 % от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение

После перорального приёма здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченного радиоактивным углеродом (¹⁴C-даклатасвир), 88 % всей радиоактивности выводилось с калом (53 % в неизменённом виде).

После многократного приёма даклатасвира пациентами, инфицированными вирусом гепатита C, период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 часов. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг ¹³C, ¹⁵N-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией вируса гепатита C и нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией вируса гепатита C с нарушениями функции почек (клиренс креатинина 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26, 60 и 80 % (несвязанная AUC — 18, 39 и 51 %) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27 % (связанной — на 20 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ данных пациентов с инфекцией вируса гепатита C показал увеличение AUC у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками плазмы, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменение дозы даклатасвира у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом C с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (классы A–C по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения C_max и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печёночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 — в возрасте 75 лет и старше). Изменение фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Лечение хронического гепатита C у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:

• с асунапревиром для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b;
• с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином — для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1;
• в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита C (софосбувир и др.).

• Даклатасвир не должен применяться в виде монотерапии.
• повышенная чувствительность к даклатасвиру.
• в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как противоэпилептические (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные препараты (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные глюкокортикостероиды (дексаметазон), растительные лекарственные средства (на основе зверобоя продырявленного, Hypericum perforatum);
• одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкции по применению соответствующих препаратов);
• наличие противопоказаний к применению лекарственных препаратов комбинированной схемы — асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир (см. инструкции по применению соответствующих препаратов);
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Поскольку даклатасвир применяется в составе комбинированной терапии, то её следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого лекарственного препарата, входящего в комбинацию (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с некомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение даклатасвира с другими лекарственными средствами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других перпаратов.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения даклатасвира при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Экспериментальные исследования на животных выявили эмбриотоксическое и тератогенное действие даклатасвира.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Даклатасвир противопоказан во время беременности.

Даклатасвир + Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатаcвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики), не отмечено негативное влияние на внутриутробное развитие плода, в то время как ещё более высокие концентрации даклатасвира (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения даклатасвиром и как минимум в течение пяти недель после его завершения.

Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при беременности противопоказано.

Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнёры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после её завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнёрам следует применять адекватную контрацепцию.

Даклатасвир в комбинации с другими препаратами

Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения даклатасвира в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7–2 раза.

Следует отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии.

Рекомендованная доза даклатасвира составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита C, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Рекомендуемые схемы терапии даклатасвиром при использовании в дозе 60 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной терапии:

• Генотип 1b — препараты: даклатасвир + асунапревир — продолжительность лечения: 24 недели.
• Генотип 1 — препараты: даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин — продолжительность лечения: 24 недели.

Возможные схемы и продолжительность лечения противовирусными препаратами хронического гепатита в зависимости от генотипа:

• 12 недель при 1 или 4 генотипах без цирроза печени в сочетании с Софосбувиром (400 мг). Если пациент ранее принимал лекарства, блокирующие белок NS3/4A, то длительность курса может быть увеличена в два раза.
• 24 недели для пациентов с генотипами 1 или 4 на первом этапе цирроза (компенсированный цирроз) в сочетании с Софосбувиром. Однако, если пациент ранее не получал лечения или у него наблюдается низкий уровень исходной вирусной нагрузки, курс можно сократить до 12 недель.
• 24 недели при генотипах 1 или 4 на поздних стадиях цирроза в сочетании с Софосбувиром и Рибавирином.
• 24 недели для пациентов с 3 генотипом при наличии компенсированного цирроза или при отсутствии результатов от предыдущих назначений. Эта схема также включает одновременный приём Софосбувира и Рибавирина.
• 24 недели при 4 генотипе гепатита C, а дополнительные препараты Рибавирин и Пегинтерферон-альфа — 48 недель. При этом, если вирусологический ответ появляется с 4 по 11 неделях, курс дополнительных препаратов сокращается до 3 месяцев. Если же вирус в анализах крови перестаёт проявляться только на 12-й неделе, то исходный курс каждого препарата увеличивают вдвое.

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы даклатасвира не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять даклатасвир в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK вирусного гепатита C в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом — увеличение уровня РНК вирусного гепатита C на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приёма очередной дозы даклатасвира на срок до 20 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приёма препарата, пациенту следует пропустить приём этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс A по шкале Чайлд-Пью) не требуется. В исследованиях при лёгкой (класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжёлой (класс C по шкале Чайлд-Пью) печёночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печёночной недостаточности не установлена.

Сопутствующая терапия

Сильные ингибиторы изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (CYP3A4)

Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих даклатасвир.

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки (3 таблетки 30 мг или 1 таблетка 60 мг и 1 таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4. Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих даклатасвир.

Даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Побочные действия, связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных лекарственных средств.

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом C, получавших 60 мг даклатасвира 1 раз в день в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир + Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недель. Наиболее распространёнными (частота 10 % и выше) побочными эффектами, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир, были головная боль (15 %) и повышенная утомляемость (12 %). Большинство побочных действий были слабыми и умеренными по тяжести; 6 % пациентов испытали серьёзные нежелательные явления; 3 % пациентов прекратили лечение по причине возникновения побочных эфффектов. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых побочных явлений была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию. Побочные действия, возникавшие у больше или равно 5 % пациентов с хроническим гепатитом C при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже (побочные реакции, связь которых с применением даклатасвира по крайней мере возможна; объединённые данные по нескольким исследованиям). Частота возникновения побочных действий приведена в соответствии со шкалой: очень часто (больше или равно 1/10); часто (больше или равно 1/100 и меньше 1/10).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль (15 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея (9 %), тошнота (8 %).

Общие расстройства

Очень часто — повышенная утомляемость (12 %).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (7 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (5 %).

Нежелательные побочные реакции, возникавшими менее чем у 5 % пациентов с хроническим гепатитом C при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, были кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль и суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недель. Наиболее распространёнными побочными реакциями (частота 15 % и выше), наблюдаемыми и клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были повышенная утомляемость (39 %), головная боль (28 %), зуд (25 %), астения (23 %), гриппоподобное состояние (22 %), бессонница (21 %), анемия (19 %), сыпь (18 %), алопеция (16 %), раздражительность (16 %), тошнота (15 %.). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом C при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были сухость кожи (15 %), снижение аппетита (12 %), боль в мышцах (14 %), лихорадка (15 %), кашель (13 %), одышка (11 %), нейтропения (14 %), лимфопения (1 %), диарея (14 %), боль в суставах (9 %). Большинство побочных эффектов были слабыми и умеренными по тяжести; 6 % пациентов перенесли серьёзные побочные явления; 5 % пациентов прекратили лечение по причине побочных реакций, при этом наиболее распространёнными побочными действиями, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения. В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота сообщаемых побочных действий была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию, за исключением двух побочных реакций — астения и гриппоподобное состояние. Указанные побочные эффекты были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5 % выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3–4-й степени, наблюдаемые среди пациентов с вирусом гепатита C, получавших комбинированное лечение даклатасвиром, представлены ниже (результаты лабораторных исследований в процентах, классифицированные по системе Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome, DAIDS, версия 1.0).

Даклатасвир + асунапревир (N=918): повышение активности аланинаминотрансферазы (выше в 5,1 раза ВГН) — 4 %, повышение активности аспартатаминотрансферазы (выше в 5,1 раза ВГН) — 3 %, повышение уровня общего билирубина (выше в 2,6 раза ВГН) — 1 %.

Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (N=398): повышение активности аланинаминотрансферазы (выше в 5,1 раза ВГН) — 3 %, повышение активности аспартатаминотрансферазы (выше в 5,1 раза ВГН) — 3 %, повышение уровня общего билирубина (выше в 2,6 раза ВГН) — 1 %.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.

Ввиду того, что даклатасвир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из лекарственных препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме крови и его терапевтический эффект. Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом P-gp, но совместного применения лекарственных средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может повышать системное воздействие препаратов, являющихся субстратами P-gp или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Совместное применение с даклатасвиром противопоказано для следующих лекарственных препаратов, являющихся сильными индукторами CYP3A (приведён неполный перечень лекарственных средств, индуцирующих CY3A4), так как их совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа (см. также «Противопоказания»):

• противоэпилептические средства — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• антибактериальные средства — рифампицин, рифабутин, рифапентин;
• системные средства — дексаметазон;
• растительные средства — препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Далее суммированы клинические рекомендации для установленных потенциально значимых лекарственных взаимодействий даклатасвира с другими препаратами.

Противовирусные средства для лечения гепатита C

Асунапревир

Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и асунапревира; изменение дозы асунапревира не требуется.

Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 или 600 мг 2 раза в сутк

Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина; изменение дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

Симепревир

Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и симепревира; изменение дозы даклатасвира и симепревира не требуется.

Софосбувир

Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и GS-331007 (основной метаболит софосбувира); изменение дозы даклатасвира и софосбувира не требуется.

Телапревир

Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме крови; отсутствуют клинически значимые изменения концентрации телапревира.

Противовирусные средства для лечения ВИЧ и гепатита B различного механизма действия

Атазанавир/ритонавир

Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме крови; дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или других сильных ингибиторов CYP3A4.

Дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир

Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 ингибиторами протеазы ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. В связи с недостаточностью данных совместное применение даклатасвира и дарунавира или лопинавира не рекомендуется.

Боцепревир

Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 боцепревиром ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов CYP3A4.

Тенофовир

Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и тенофовира; изменение дозы даклатасвира и тенофовира не требуется.

Ламивудин, зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, диданозин, ставудин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ); изменение дозы даклатасвира и НИОТ не требуется.

Эфавиренз

Совместное применение уменьшает концентрацию даклатасвира в плазме крови; дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов CYP3A4.

Этравирин, невирапин

Взаимодействие не изучалось. Ввиду индукции CY3A4 этравирином и невирапином ожидается уменьшение концентрации даклатасвира в плазме крови. В связи с недостаточностью данных совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется.

Рилпивирин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и рилпивирина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется.

Ралтегравир, долутегравир (ингибиторы интегразы)

Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и ингибиторов интегразы в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и ингибиторов интегразы не требуется.

Энфувиртид (ингибитор слияния)

Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и энфувиртида в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется.

Маравирок (антагонист CCR5-рецепторов)

Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и маравирока в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и маравирока не требуется.

Кобицистат

Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 кобицистатом ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов CYP3A4.

Средства, подавляющие кислотообразование

Фамотидин (антагонист H₂-гистаминовых рецепторов)

Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира не требуется.

Омепразол (ингибитор протонного насоса)

Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира не требуется.

Антибактериальные препараты

Кларитромицин, телитромицин

Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 антибиотиками ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина или других сильных ингибиторов CYP3A4.

Эритромицин

Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 эритромицином ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Совместное применение требует осторожности.

Азитромицин, ципрофлоксацин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира, азитромицина и ципрофлоксацина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется.

Антикоагулянты

Дабигатрана этексилат

Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром ожидается увеличение концентрации дабигатрана этексилата в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности в начале применения схем с даклатасвиром у пациентов, получавших дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном.

Варфарин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и варфарина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и варфарина не требуется.

Антидепрессанты

Эсциталопрам (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина)

Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и эсциталопрама в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется.

Противогрибковые средства

Кетоконазол 400 мг

Клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови из-за подавления кетоконазолом CYP3A и P-gp. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4.

Итраконазол, позаконазол, вориконазол

Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A противогрибковыми средствами ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4.

Флуконазол

Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A противогрибковыми препаратами ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в плазме крови, не требующее изменение дозы обоих лекарственных средств. Клинически значимых изменений концентрации флуконазола не ожидается.

Сердечно-сосудистые препараты

Дигоксин

Ожидается клинически значимое увеличение концентрации дигоксина в плазме крови из-за подавления P-gp со стороны даклатасвира. Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью совместно с даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за уровнем дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.

Дилтиазем, нифедипин, амлодипин

Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A БКК ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир совместно с БКК следует применять с осторожностью.

Верапамил

Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A и P-gp верапамилом ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир совместно с верапамилом следует применять с осторожностью.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки + норгестимат 0,18/0,215/0,25 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней

Отсутствуют клинически значимые изменения концентраций пероральных контрацептивов. Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки + норэтиндрона ацетат 1,5 мг 1 раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство)

Отсутствуют клинически значимые изменения концентраций пероральных контрацептивов (по сравнению с применением только низких доз пероральных контрацептивов). Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Иммунодупрессанты

Циклоспорин 400 мг 1 раз в сутки

Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и циклоспорина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется.

Такролимус 5 мг 1 раз в сутки

Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и такролимуса в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и такролимуса не требуется.

Сиролимус, микофенолата мофетил

Взаимодействие не изучалось. Не ожидается клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и иммунодепрессанта в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и иммунодепрессантов не требуется.

Гиполипидемические средства

Розувастатин, аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин

Даклатасвир повышает концентрацию розувастатина в плазме крови. В отношении других статинов взаимодействие не изучалось, но ожидается увеличение концентрации статинов в плазме крови из-за ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и розувастатина или других субстратов OATP 1B1, OATP 1B3 и BCRP.

Наркотические анальгетики

Бупренорфин/налоксон, от 8/2 до 24/6 мг 1 раз в день, индивидуальная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в день)

У опиоидзависимых пациентов, получавших терапию бупренорфином/налоксоном, не обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике даклатасвира (AUC, C_max, C_min). Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации бупренорфина и норбупренорфина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется.

Метадон 40–120 мг однократно, ежедневная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в день)

У опиоидзависимых пациентов, получавших терапию метадоном, не обнаружено клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и R-метадона в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и метадона не требуется.

Седативные средства

Мидазолам (5 мг однократно), триазолам, алпразолам

Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации мидазолама в плазме крови. В отношении триазолама и алпразолама взаимодействие не изучалось, но не ожидается изменений концентрации этих бензодиазепинов в плазме крови. Изменение дозы мидазолама и других субстратов CYP3A4 не требуется.

Даклатасвир не должен использоваться в виде монотерапии.

Из более чем 2 000 пациентов, включённых в клинические исследования комбинированной терапии даклатасвиром, 372 пациента имели компенсированный цирроз печени (класс A по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии у пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с некомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменение дозы даклатасвира у пациентов со слабым (класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлым (класс C по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии даклатасвиром у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения даклатасвира после трансплантации печени.

Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев. Однократные дозы даклатасвира 60 и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме крови и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации в плазме крови при клиническом применении.

Не изучалось применение даклатасвира для лечения хронического гепатита C у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B или ВИЧ.

Препарат даклатасвира содержит лактозу: в 1 табл. 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение пяти недель после завершения терапии даклатасвиром.

Терапия комбинацией препаратов, содержащей рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после её завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Терапия комбинацией препаратов, содержащей пэгинтерферон альфа

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнёрам следует применять адекватную контрацепцию.

Брадикардия при терапии комбинацией препаратов, содержащей софосбувир

У пациентов, принимающих амиодарон совместно с терапией комбинацией даклатасвир + софосбувир с или без сопутствующей терапии другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжёлой брадикардии и блокады сердца. Появление брадикардии обычно наблюдалась от нескольких часов до нескольких дней после начала терапии гепатита C у пациентов, принимающих амиодарон. Обычно брадикардия прекращалась после приостановки терапии гепатита C. Механизм развития брадикардии не установлен.

Амиодарон может приниматься совместно с даклатасвиром и софосбувиром, только если альтернативная антиаритмическая терапия противопоказана или не переносится. Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности. Пациенты должны находиться под постоянным контролем в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного приёма указанных препаратов, после чего проводится амбулаторный мониторинг или самоконтроль частоты сердечных сокращений на ежедневной основе по крайней мере в первые 2 недели лечения.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, пациенты, которые прекратили приём амиодарона непосредственно перед началом терапии комбинацией даклатасвир и софосбувир, также должны выполнять мониторинг, как описано выше.

Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также о необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов.

Развитие гепатотоксичности при терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир

При терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир, в ряде случаев наблюдались тяжёлые медикаментозные поражения печени. Рекомендован мониторинг состояния печени. Во время применения даклатасвира в комбинациях, не содержащих асунапревир, частота клинически значимого повышения активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы была сопоставима по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Применение у пациентов с сопутствующими инфекциями

Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита C у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B.

Случаи повышения репликации вируса гепатита B (включая случаи со смертельным исходом) были зафиксированы во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита C. Перед назначением даклатасвира скриннинг на наличие вируса гепатита B должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита B необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита B. В случае повышения репликации вируса гепатита B необходимо начать соответствующую терапию.

Повторный курс лечения даклатасвиром

Эффективность даклатасвира при повторном курсе лечения пациентов с предшествующей неэффективностью терапии ингибиторами NS5A протеазы не изучалась.

Исследований возможного влияния применения даклатасвира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечёткость/снижение остроты зрения (данные нежелательные явления отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Перед назначением терапии даклатасвиром и во время её проведения необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, проверять назначение сопутствующих лекарственных средств и осуществлять контроль побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными препаратами.

• АТХ

  J05AP07, J05AX14

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)