Ставудин

Дозировка 30 мг: Твёрдые желатиновые капсулы № 2, корпус светло-оранжевого цвета, крышечка темно-оранжевого цвета. На корпусе имеется надпись чёрными чернилами “36"; на крышечке имеется надпись чёрными чернилами “С”.

Содержимое капсулы — гранулированный порошок белого или почти белого цвета. Дозировка 40 мг: Твёрдые желатиновые капсулы № 1, корпус темно-оранжевого цвета, крышечка темно-оранжевого цвета. На корпусе имеется надпись чёрными чернилами “37”; на крышечке имеется надпись чёрными чернилами “С”.

Содержимое капсулы — гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг (в составе комбинированной терапии с другими нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы) только тогда, когда, другие антиретровирусные препараты не могут быть использованы. Длительность терапии должна быть ограничена кратчайшими сроками.

Повышенная чувствительность к ставудину и/или компонентам препарата;

Дети с массой тела менее 30 кг;

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин;

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

Одновременное применение с зидовудином.

Алкоголизм; хроническая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина более 50 мл/мин); печёночная недостаточность; периферическая нейропатия (в том числе в анамнезе), панкреатит, повышенный риск развития лактат-ацидоза; одновременное применение с диданозином, доксорубицином, рибавирином.

Детям с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по коррекции дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно увеличение интервала между приёмами препарата.

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением ставудина:

Периферическая нейропатия, лактат-ацидоз (в том числе со смертельным исходом), панкреатит (в том числе со смертельным исходом), гепатит, стеатоз печени, печёночная недостаточность (в том числе со смертельным исходом), липоатрофия.

Ниже приводится частота побочных реакций при применении ставудина в виде комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией:

Очень часто (>1/10), часто (>1/100; <1/10); нечасто (>1/1000; <1/100), редко (>1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000).

Ставудин+ламивудин+эфавиренз:

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гинекомастия;

Со стороны органов пищеварения: часто — диарея, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия; нечасто — панкреатит, рвота, гепатит, желтуха;

Метаболические нарушения: часто — липоатрофия. липодистрофия; нечасто — лактат- ацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия;

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — артралгия. миалгия;

Со стороны нервной системы: часто — депрессия, периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность;

Со стороны колеи и подколсиой клетчатки: часто — сыпь, зуд; нечасто — крапивница. Организм в целом: часто — усталость; нечасто — астения. Ставудинламивудин+индинавир:

Со стороны органов пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота;

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль;

Ставудин+диданозин+индинавир:

Со стороны органов пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота;

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит;

Со стороны колеи и подколсиой клетчатки: очень часто — сыпь.

Постмаркетинговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина

Со стороны системы крови и органов кроветворения:

Редко — анемия. Очень редко — нейтропения. частота неизвестна: — макроцитоз, тромбоцитопения;

Метаболические нарушения: часто — липоатрофия, липодистрофия, бесссимптомная гиперлактатемия: редко — лактат-ацидоз, анорексия;

Со стороны эндокринной системы: редко — гипергликемия; очень редко — сахарный диабет;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, боль в животе, тошнота, диспепсия; редко — панкреатит, рвота.

Со стороны печени: редко — стеатоз печени, гепатит, желтуха; очень редко — печёночная недостаточность;

Со стороны нервной системы: часто — периферические неврологические симптомы, включая периферическую нейропатию, парестезию и периферический неврит; головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, патологическое мышление, сонливость; очень редко — выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактат-ацидозе);

Со стороны психики: часто — депрессия; редко — повышенная возбудимость,

эмоциональная лабильность.

Со стороны колеи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; редко — крапивница. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — артралгия, миалгия;

Общие: усталость, астения.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), включающую ставудин (см. раздел «Особые указания»). Также в условиях восстановления иммунитета возможно развитие аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре), однако развитие данных заболеваний может регистрироваться и через несколько месяцев от начала лечения.

Липодистрофия и метаболические нарушения. У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/накопления жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличением груди, «кушингоидное лицо». В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин- содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин (см. раздел «Особые указания»).

Комбинированная антиретровирусная терапия связана с развитием метаболических нарушений, таких как: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемией и гиперлактатемия.

Остеонекроз. Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами.

Митоходриальная дисфункция: результаты постмаркетинговых исследований подтверждают возможное повреждение митохондрий различной степени. Основными

проявлениями митохондриальной дисфункции были: анемия, нейтропения,

тромбоцитопения, гиперлактатемия, повышение активности липазы и «печёночных» трансаминаз в плазме крови, гипертриглицеридемия. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус скелетной мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные при комбинированной терапии ставудином с другими препаратами:

Комбинированная терапия ставудинламивудин+индинавир: билирубин > 2,6 х ВГН (верхняя граница нормы) (7 %); ACT (аспартатаминотрансфераза) > 5 х ВГН (5 %); АЛТ (аланинаминотрансфераза) > 5 х ВГН (6 %); липаза > 2 х ВГН (6 %);

Комбинированная терапия ставудиндиданозин+иидинавир: билирубин > 2,6 х ВГН (16 %); ACT > 5 х ВГН (7 %); АЛТ > 5 х ВГН (8 %); липаза > 2 х ВГН (5 %);

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированных у пациентов, получающих антиретровирусную терапию впервые:

Комбинированная терапия ставудинламивудин+эфавиренз: ACT > 5 х ВГН (3 %); АЛТ > 5 х ВГН (3 %); липаза > 2 х ВГН (3 %).

Дети: В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей (с момента рождения и до пубертатного периода) и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако её симптомы у детей сложнее поддаются выявлению.

Симптомы: периферическая нейропатия и нарушение функции печени.

Лечение: симптоматическое. Ставудин удаляется при гемодиализе (скорость выведения составляет 120±18 мл/мин). Перитонеальный диализ не эффективен.

Ставудин активно секретируется в почечных канальцах, возможно взаимодействие с другими препаратами, которые также активно секретируются в почечных канальцах, например с триметопримом.

Зидовудин. Одновременное применение ставудина с препаратами зидовудина противопоказано. Превращение ставудина в активный метаболит снижается в присутствии зидовудина (зидовудин конкурентно подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина).

Доксорубицин: Исследования in vitro показали, что фосфорилирование ставудина ингибируется в присутствии доксорубицина. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, поэтому одновременно применять ставудин с доксорубицином следует с осторожностью.

Рибавирин: Исследования in vitro показали, что рибавирин снижает фосфорилирование ламивудина, ставудина, зидовудина, диданозина, зальцитабина, ганцикловира и фоскарнета. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, поэтому одновременно применять ставудин с рибавирином у пациентов с ко-инфекцией (ВИЧ-1 и гепатит В) следует с осторожностью.

Одновременно принимаемые диданозин, ламивудин или нелфинавир не влияют на эффективность ставудина. Риск развития побочных эффектов ставудина возрастает при одновременном применении с диданозином.

Ставудин не ингибирует основные изоферменты цитохрома P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4; поэтому взаимодействие ставудина с препаратами, метаболизируюгцимися при помощи данных ферментов, маловероятны.

Ставудин почти не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Не рекомендуется сопутствующий приём препаратов, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, литий, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин. винкристин, залцитабин).

Терапия ставудином связана с рядом серьёзных побочных эффектов, таких как молочнокислый ацидоз, липоатрофия и полинейропатии, для которых основной механизм развития — это митохондриальная токсичность. Учитывая эти потенциальные риски, для каждого пациента должно быть оценено отношение польза/риск, и должны быть тщательно рассмотрены альтернативные схемы антиретровирусной терапии. Лактат-ацидоз. Тяжёлая форма стеатоза с гепатомегалией, включая случаи летального исхода, отмечались при применении нуклеозидных аналогов при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая ставудин, при этом ставудин следует применять с осторожностью. Для лактат-ацидоза характерны симптомы: общая усталость, тошнота, рвота, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела, учащённое дыхание, одышка, мышечная слабость. При развитии лактат-ацидоза характерна высокая смертность, которая связана с панкреатитом, печёночной недостаточностью или параличом мышц. При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактат-ацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Следует соблюдать осторожность при применении НИОТ у любого пациента (особенно у женщин с ожирением), с гепатомегалией, гепатитом и другими известными факторами риска для заболевания печени, стеатозом печени (в том числе лекарственного и алкогольного генеза).

Пациенты с ко-инфекцией гепатита С, принимающие а — интерфероном и рибавирин, могут представлять собой особую опасность. Пациенты в группе повышенного риска, должны находиться под тщательным контролем.

Нарушение функции печени. У пациентов, получающих ставудин. а также у пациентов, принимающих антиретровирусные препараты в сочетании с гидроксикарбамидом, наблюдались гепатит и печёночная недостаточность, иногда с летальным исходом. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении ставудина пациентам с заболеваниями печени следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжёлых и потенциально смертельных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C, необходимо обратиться к инструкции по применению соответствующих препаратов. Пациенты, имеющие нарушение функции печени (в том числе хронический активный гепатит), имеют повышенный риск развития нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под наблюдением согласно стандартной практике. Если имеются признаки прогрессирования заболевания печени у данных пациентов, должен быть рассмотрен вопрос о приостановке или прекращении лечения. В случае повышения активности трансаминаз (АЛТ/АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), должен быть

рассмотрен вопрос о прекращении терапии ставудином и любым другим потенциально гепатотоксичным лекарственным препаратом.

Перераспределение жировой клетчатки. У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/накопления жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением

количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличением груди, «кушингоидное лицо». В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов. ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира). Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром. однако клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин- содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин. Периферическая нейропатия является тяжёлым и дозозависимым побочным эффектом применения препарата. У больных с повышенным риском развития периферической нейропатии, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с диданозином, препарат следует применять с осторожностью. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в ступнях ног и меньше в кистях рук. В клинических исследованиях частота проявления этих реакций зависела от дозы и/или от стадии заболевания. На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения симптомов. Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Панкреатит различной степени тяжести, включая летальный исход, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. У больных с повышенным риском развития панкреатита, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, при одновременном назначении с диданозином или другими препаратами, обладающими токсическим действием на поджелудочную железу, риск развития панкреатита повышается, препарат следует применять с осторожностью. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует приостановить. При повторном назначении препарата исключить одновременное применение диданозина и гидроксикарбамида. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще проверять функцию поджелудочной железы.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ставудин. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (в том числе вызванные Micobacterium avium, цитомегаловирусом, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулёз), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения. Также в условиях восстановления иммунитета возможно развитие аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре). однако развитие данных заболеваний может регистрироваться и через несколько месяцев от начала лечения.

Остеонекроз. Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение глюкокортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Не рекомендованные комбинации лекарственных препаратов: Большинство летальных случаев отмечалось при назначении комбинированной терапии гидроксикарбамидом, диданозином и ставудином, поэтому применение данной схемы следует избегать. Пациенты старше 65 лет. Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения ставудином, так как они представляют группу риска развития периферической нейропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении ставудина. Митоходриальная дисфункция: в исследованиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся лечению нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции были: анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус скелетной мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Нарушение функции почек. Клиренс ставудина нарушается при снижении клиренса креатинина; при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин препарат противопоказан; Мышечная слабость. В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Её симптомы могут быть сходными с клиническими признаками синдрома Гийена — Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Учитывая возможные побочные эффекты (головная боль, бессонница, сонливость, головокружение), рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Капсулы 30, 40 мг. По 60 капсул в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных навинчивающейся полипропиленовой крышкой, с внутренней стороны по центру с круглой цилиндрической полостью затянутой бумагой, и запаянных алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит контейнер с силикагелем.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.