Исентресс^®

таблетки жевательные

1 таблетка жевательная содержит:

Дозировка 25 мг:

действующее вещество ралтегравир калия 27,16 мг (эквивалентно 25 мг ралтегравира);

вспомогательные вещества: гипролоза 2,362 мг, Опадрай бесцветный YS-1-19025-A¹ 1,771 мг, Surelease^® Е-7-19040² 2,657 мг, сукралоза 2,334 мг, натрия сахаринат 6,999 мг, натрия цитрата дигидрат 1,167 мг, магнитол 153,84 мг, краситель железа оксид жёлтый 1,167 мг, аммония глицирризинат (Magnasweet^® 135³) 2,334 мг, ароматизатор банановый натуральный WONF Durarome^® 501392 TD0991 4,667 мг, ароматизатор апельсиновый натуральный и искусственный 501331 ТР0551 6,999 мг, ароматизатор маскирующий натуральный и искусственный 501482 ТР0424⁴ 4,667 мг, кросповидон 11,67 мг, магния стеарат 1,167 мг, натрия стеарилфумарат 2,334 мг.

Дозировка 100 мг:

действующее вещество ралтегравир калия 108,6 мг (эквивалентно 100 мг ралтегравира);

вспомогательные вещества: гипролоза 9,448 мг, Опадрай бесцветный YS-1-19025-A¹ 7,085 мг, Surelease^® Е-7-19040² 1 0,63 мг, сукралоза 4,667 мг, натрия сахаринат 14,00 мг, натрия цитрата дигидрат 2,333 мг, маннитол 239,6 мг, краситель железа оксид красный 0,28 мг, краситель железа оксид I жёлтый 2,333 мг, аммония глицирризинат (Magnasweet^® 135³) 4,667 мг, ароматизатор банановый натуральный WONF Durarome^® 501392 TD0991 9,334 мг, ароматизатор апельсиновый натуральный и искусственный 501331 ТР0551 14,00 мг, ароматизатор маскирующий натуральный и искусственный 501482 ТР0424⁴ 9,334 мг, кросповидон 23,34 мг, магния стеарат 2,334 мг, натрия стеарилфумарат 4,667 мг.

¹ - Опадрай бесцветный YS-1-19025-A состоит из гипромеллозы 2910/бсР и макрогола;

² - Surelease^® E-7-19040 состоит из 25 % водной суспензии этилцеллюлозы в воде очищенной, этилцеллюлозы 20 сР, аммония гидроксида, триглицеридов среднецепочных и олеиновой кислоты;

³ - Magnasweet^® 135 состоит из экстракта солодки, сорбитола и фруктозы;

⁴ - содержит аспартам.

Дозировка 25 мг: круглые, плоскоцилиндрические со скошенными краями таблетки светло-жёлтого цвета с вкраплениями белого цвета, с гравировкой логотипа компании Merck на одной стороне и "473" на другой стороне.

Дозировка 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки светло-оранжевого цвета с вкраплениями белого цвета, с гравировкой логотипа компании Merck и "477", разделённых риской, на одной стороне и с риской на другой стороне.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

- Повышенная чувствительность к ралтегравиру и другим компонентам препарата.

- Детский возраст до 2 лет и масса тела менее 7 кг.

- Период лактации.

- Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Фенилкетонурия.

- Миопатия и рабдомиолиз (в том числе в анамнезе), наличие состояний и факторов, предрасполагающих к их развитию.

- Печёночная недостаточность тяжёлой степени.

- Одновременное применение с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин) (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ», подраздел «Одновременное применение с другими лекарственными средствами»).

- Одновременное применение препарата Исентресс^® с антацидами, содержащими алюминий или магний.

- Пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Беременность

Регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности

С целью мониторинга клинических исходов у матери и плода при непреднамеренном применении ралтегравира во время беременности был создан Международный Регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности. Врачам рекомендуется вносить информацию о пациентах в этот регистр с помощью электронной почты SM APR@INCResearch.com.

Данные Регистра применения антиретровирусной терапии во время беременности (РАТБ): на основании проспективных отчетов из РАТБ о более чем 500 случаях применения ралтегравира во время беременности, закончившихся рождением живых младенцев (включая более 250 случаев применения в первом триместре) не было зафиксировано отличий между общим риском врождённых дефектов при применении ралтегравира по сравнению с фоновой частотой врождённых дефектов, составляющей 2,7 % согласно референсной популяции США Программы врождённых дефектов города Атланта (MACDP).

Применение препарата Исентресс^®, таблетки покрытые плёночной оболочкой, 400 мг два раза в сутки может рассматриваться во время беременности, если это клинически необходимо. Существующие постмаркетинговые данные свидетельствуют о том, что переносимость и безопасность препарата Исентресс^®, таблетки покрытые плёночной оболочкой, 400 мг два раза в сутки у беременных женщин согласуется с таковыми, которые наблюдаются у других популяций.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаружено поступление ралтегравира в молоко у крыс: при введении препарата в суточной дозе 600 мг/кг концентрация ралтегравира в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза.

Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ инфекции детям. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Лечение препаратом Исентресс^® проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Внутрь. Таблетки жевательные препарата Исентресс^® назначают вне зависимости от приёма пищи.

Лечение препаратом Исентресс^® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Так как лекарственные формы ралтегравира не являются биоэквивалентными, то таблетки жевательные не следует заменять таблетками, покрытыми плёночной оболочкой, по 400 мг.

Исследований препарата Исентресс^® в виде таблеток жевательных у ВИЧ-инфицированных детей и подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) и взрослых не проводилось.

Максимальная суточная доза таблеток жевательных составляет 300 мг 2 раза в сутки.

Рекомендуемые дозы препарата Исентресс^® в лекарственной форме таблетки жевательные для лечения ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 2 лет и старше рассчитывают по массе тела так, чтобы максимальная суточная доза ралтегравира не превышала 300 мг 2 раза в сутки (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Рекомендованные дозы* препарата Исентресс^® в лекарственной форме таблетки жевательные для детей в возрасте от 2 лет и старше с массой тела не менее 11 кг

* — рекомендации доз по массе тела основаны ориентировочно на приёме 6 мг/кг/доза 2 раза в сутки.

† — таблетки жевательные по 100 мг могут быть разделены на две половины. Тем не менее следует по возможности избегать деления таблеток на две половины.

Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения графика дозирования, поскольку дозу препарата Исентресс^® следует корректировать по мере роста ребёнка.

У взрослых и детей от 12 лет и массой тела не менее 25 кг должен быть использован препарат Исентресс^®, таблетки покрытые оболочкой 400 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется.

Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не установлены.

Вследствие этого необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Исентресс^® у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. раздел «ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА», подраздел «Фармакокинетика» и раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»). При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Профиль безопасности препарата Исентресс^® основан на результатах обобщённых данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРВТ), и пациентов, ранее не получавших АРВТ.

В объединённом анализе результатов клинических исследований антиретровирусной терапии у пациентов, ранее получавших АРВТ, частота отмены терапии по причине нежелательных реакций составила 3,9 % в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс^® и оптимизированную дополнительна терапию (ОДТ), и 4,6 % в группе пациентов, принимавших плацебо и ОДТ. Частота отмены терапии по причине нежелательных реакций у взрослых пациентов, ранее не получавших АРВТ, составила 5,0 % в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс^® одновременно с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксил фумаратом, и 10,0 % в группе пациентов, принимавших одновременно эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат.

Наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения были головная боль, тошнота и боль в животе. Наиболее частыми серьёзными нежелательными реакциями были синдром восстановления иммунитета и сыпь. В клинических исследованиях частота случаев отмены ралтегравира вследствие нежелательных реакций составила 5 % или менее.

Ниже представлены данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клинических исследованиях, с различной степенью вероятности связанных с препаратом Исентресс^® или его комбинацией с другой АРВТ.

Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органными классами и классификацией по частоте: «частые» (≥1/100 и <1/10), «нечастые» (≥1/1000 и <1/100) и «частота неизвестна» (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечастые: генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфоузла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечастые: папилломатоз кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечастые: анемия, железодефицитная анемия, болезненность лимфоузлов, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Нечастые: синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания

Частые: снижение аппетита.

Нечастые: кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушение жирового обмена.

Нарушения психики

Частые: необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, нарушение поведения, депрессия.

Нечастые: психические расстройства, суицидальные попытки, чувство тревоги, спутанность сознания, подавленное настроение, большое депрессивное расстройство, бессонница середины ночи, изменения настроения, панические атаки, нарушения сна, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Частые: головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность.

Нечастые: амнезия, синдром запястного канала, когнитивные расстройства, нарушения внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, расстройство памяти, мигрень, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, снижение качества сна.

Со стороны органа зрения

Нечастые: снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Частые: вертиго.

Нечастые: шум в ушах.

Со стороны сердца

Нечастые: ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов

Нечастые: «приливы» крови к коже лица с ощущением жара, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечастые: дисфония, носовое кровотечение, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: чувство распирания в животе, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия.

Нечастые: гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота, чувство дискомфорта в области заднего прохода, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, болезненность при глотании, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечастые: гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: кожная сыпь.

Нечастые: акне, алопеция, угревидная сыпь, сухость кожи, эритема, липоатрофия лица, гипергидроз, липоатрофия, приобретённая липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд, зуд генерализованный, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, ксеродермия, другие поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечастые: артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в области шеи, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые: почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечастые: эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частые: астения, слабость, лихорадка.

Нечастые: дискомфорт в груди, озноб, отёк лица, увеличение объёма жировой ткани, состояние беспокойства, недомогание, подчелюстное новообразование, периферические отёки, боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Частые: повышение активности в плазме аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), липазы и амилазы поджелудочной железы, повышение концентрации триглицеридов и количества атипичных лимфоцитов.

Нечастые: снижение абсолютного числа нейтрофилов плазмы; повышение активности в плазме щелочной фосфатазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации альбумина; повышение концентрации билирубина, холестерина, креатинина, глюкозы (в том числе определяемой натощак), азота мочевины, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности; повышение значения международного нормализованного отношения; снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови; наличие глюкозы в моче, наличие эритроцитов в моче; увеличение окружности талии; увеличение или снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Нечастые: непреднамеренная передозировка.

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших и не получавших АРВТ, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований при использовании комбинации препарата Исентресс^® с другими антиретровирусными средствами. Характеристика и частота злокачественных новообразований соответствовали таковым для пациентов с тяжёлым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований в клинических исследованиях был одинаков как в группах пациентов, принимавших препарат Исентресс^®, так и в группах пациентов, принимавших препараты сравнения.

У пациентов, принимавших препарат Исентресс^®, наблюдалось повышение активности креатинфосфокиназы 2-4 степени. Наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также имеющим другие факторы риска (включая сопутствующую терапию), препарат следует назначать с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-заболевания или длительным воздействием комбинированной АРВТ. Частота его развития неизвестна.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших АРВТ, кожная сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при применении препарата Исентресс^® одновременно с дарунавиром, чем при применении данных препаратов по отдельности. Тем не менее частота развития кожной сыпи, связанной с приёмом препаратов, была сопоставима во всех трёх группах лечения. Кожная сыпь была лёгкой и умеренной степени тяжести и не влияла на продолжение АРВТ. У пациентов, ранее не получавших АРВТ, данные клинических исследований применения ралтегравира ограничены применением в комбинации с двумя нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат).

Пациенты с ко-инфекцней гепатита B и/или гепатита С

В целом профиль безопасности препарата Исентресс^® у пациентов, ко-инфицированных гепатитом В и/или гепатитом С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без ко-инфекции гепатита B и/или гепатита С, хотя частота отклонения активностей АЛТ и ACT иногда была выше в группах с ко-инфекцией гепатита B и/или гепатита С.

Дети

По результатам клинических исследований у детей и подростков было установлено, что частота, тип и выраженность нежелательных реакций, связанных с приёмом препарата, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

У одного пациента наблюдались следующие связанные с приёмом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперактивность 3 степени, нарушение поведения и бессонница. У другого пациента наблюдалась серьёзная нежелательная реакция 2 степени — аллергическая сыпь.

Еще у одного пациента наблюдалось повышение активности ACT 4 степени и АЛТ 3 степени, которое было расценено как серьёзное.

Специфических симптомов передозировки препарата Исентресс^® не выявлено.

В случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке препаратом Исентресс^® нет.

В исследованиях in vitro было показано, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома P450 (CYP), не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A и не ингибирует УДФ глюкуронилтрансферазы А1 и 2В7. Кроме этого, ралтегравир не индуцирует CYP3A4 и не является ингибитором Р-гликопротеин-опосредованного транспорта. На основании этих данных можно сделать вывод, что ралтегравир не влияет на фармакокинетические параметры лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

Как показали исследования in vitro и in vivo, ралтегравир выводится в основном посредством метаболизма (глюкуронирования) по УДФ-ГТ1А1-опосредованному пути.

В фармакокинетике ралтегравира наблюдалась значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира дизопроксил фумарата, гормональных контрацептивов, метадона и мидазолама.

В некоторых исследованиях при одновременном применении препарата Исентресс^® с дарунавиром наблюдалось незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Механизм данного явления неизвестен. Тем не менее влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не считается клинически значимым.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику ралтегравира

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Исентресс^® с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицином), учитывая, что ралтегравир метаболизируется в основном посредством УДФ-ГТ1А1. Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме крови. Влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Тем не менее если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу препарата Исентресс^® у взрослых.

Данные по одновременному применению препарата Исентресс^® и рифампицина у пациентов младше 18 лет отсутствуют (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»).

Влияние других мощных индукторов изоферментов, метаболизирующих лекарственные средства, такие как фенитоин и фенобарбитал, на систему УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее мощные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикостероиды, зверобой продырявленный, пиоглитазон) могут применяться одновременно с препаратом Исентресс^® в рекомендованной дозе.

Одновременное применение препарата Исентресс^® с сильными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавиром) может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови. Менее сильные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир и саквинавир) также могут повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, но в меньшей степени по сравнению с атазанавиром. Кроме того, тенофовира дизопроксил фумарат может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако механизм этого влияния неизвестен (см. Таблицу 2).

В клинических исследованиях в качестве дополнительной оптимизированной терапии большая часть пациентов применяла атазанавир и/или тенофовира дизопроксил фумарат, оба препарата, которые приводят к повышению уровней ралтегравира в плазме. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов, получавших атазанавир и/или тенофовира дизопроксил фумарат, в целом идентичен профилю безопасности у пациентов, которые не принимали данные препараты, поэтому коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение препарата Исентресс^® с антацидами, содержащими бивалентные ионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путём хелатирования, что приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Так как приём антацидов, содержащих алюминий или магний, через 6 часов после приёма препарата Исентресс^® приводит к значительному снижению концентрации ралтегравира в плазме крови, одновременное применение препарата Исентресс^® и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендуется.

Одновременное применение препарата Исентресс^® с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако данное взаимодействие не рассматривается как клинически значимое. Вследствие этого при одновременном применении препарата Исентресс^® с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение препарата Исентресс^® с другими лекарственными средствами, повышающими значения pH желудочного сока (например, омепразол или фамотидин), может повысить скорость абсорбции ралтегравира и, соответственно, концентрацию ралтегравира в плазме крови (см. Таблицу 2). В клиническом исследовании фазы III профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонного насоса или блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности в подгруппе пациентов, не принимавших данные лекарственные средства. Коррекция дозы препарата Исентресс^® не требуется при одновременном применении с ингибиторами протонного насоса или блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов.

Все исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 2. Данные по фармакокинетическому взаимодействию лекарственных средств у взрослых пациентов

Пациентов следует информировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Хотя доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи инфекции половым путём, остаточный риск исключать нельзя. Во время лечения препаратом Исентресс^® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Также пациенты должны быть проинформированы о том, что у них все ещё могут развиться инфекции или другие состояния, распространённые среди ВИЧ-инфицированных пациентов (оппортунистические инфекции). Во время терапии препаратом Исентресс^® очень важно оставаться под наблюдением врача.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности, поэтому для повышения эффективности лечения и снижения риска развития резистентности к препарату ралтегравир необходимо назначать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами, если это возможно.

Важно объяснить пациентам необходимость изучить инструкцию по применению перед началом терапии препаратом Исенгресс^® и перечитывать её каждый раз при получении очередного рецепта от врача. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо необычных симптомов, а также о сохранении или ухудшении любого известного симптома.

Синдром восстановления иммунитета

На начальных этапах комбинированной АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться воспалительная реакция на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis ccirinii), диссеминированные или очаговые микобактериальные инфекции и др.) и вызвать ухудшение клинического состояния и усиление имеющихся симптомов. Обычно такая реакция может наблюдаться в первые недели или месяцы после начала комбинированной терапии. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены и при необходимости назначено лечение.

При развитии синдрома восстановления иммунитета были описаны такие аутоиммунные расстройства, как Базедова болезнь. Развитие таких нарушений может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного осложнения считается многофакторной (включая терапию кортикостероидами, употребление алкоголя, тяжёлый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), описаны случаи развития остеонекроза, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном применении комбинированной АРВТ. Пациентам, у которых появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.

Тяжёлые реакции со стороны кожи и реакции гиперчувствительности

Получены данные о тяжёлых (потенциально жизнеугрожающих) и фатальных нежелательных реакциях со стороны кожи у пациентов, принимавших препарат Исентресс^® в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые проявлялись в виде сыпи генерализованного характера, и иногда органной дисфункции, включая печёночную недостаточность.

Следует немедленно прекратить применение препарата Исентресс^® и других препаратов, предположительно способных вызвать такие реакции, если появились признаки или симптомы тяжёлых реакций со стороны кожи или реакции гиперчувствительности (включая тяжёлую кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общее недомогание, слабость, боли в мышцах или суставах, появление волдырей на коже, повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отёк лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отёк, но не ограничиваясь только ими). В этих случаях необходимо мониторировать клинический статус, включая активность «печёночных» аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Несвоевременное прекращение терапии препаратом Исентресс^® или другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, после появления тяжёлой сыпи может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миопатия и рабдомиолиз

Сообщалось о развитии миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с миопатией и рабдомиолизом в анамнезе или с какими-либо факторами, предрасполагающими к их развитию, в частности, при сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать эти нежелательные реакции.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс^® пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

У пациентов с существующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени на фоне комбинированной АРВТ, и они подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, также получающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжёлых и потенциально I фатальных нежелательных явлений со стороны печени.

Кожная сыпь

У пациентов, ранее получавших АРВТ, при применении препарата Исентресс^® одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов, применяющих препараты по отдельности (см. раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ»).

Депрессия

Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс^® пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Антациды

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется |см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Рифампицин

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс^® одновременно с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1, такими как рифампицин. Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Тем не менее если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу ралтегравира у взрослых. Данные но одновременному применению алтегравира и рифампицина у пациентов младше 18 лет отсутствуют (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Фруктоза и сорбитол

Препарат Исентресс^® в лекарственной форме таблетки жевательные содержит фруктозу и сорбитол. Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы не следует принимать данный препарат.

Фенилкетонурия

Препарат Исентресс^® в лекарственной форме таблетки жевательные в составе ароматизатора маскирующего содержит фенилаланин как компонент аспартама. Каждая жевательная таблетка 25 мг препарата Исентресс^® содержит приблизительно 0,05 мг фенилаланина, а каждая жевктельная таблетка 100 мг — приблизительно 0,10 мг фенилаланина. Фенилаланин может нанести вред пациентам с фенилкетонурией.

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Тем не менее у некоторых пациентов отмечалось головокружение во время лечения по схемам, включающим препарат Исентресс^®, что может влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и использовать механизмы.

Таблетки жевательные, 25 мг и 100 мг.

При температуре не выше 30 °C в плотно закрытой оригинальной упаковке с влагопоглощающим агентом для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Patheon Pharmaceuticals, Inc., США

Merck Sharp & Dohme, B.V., Нидерланды