Нервентра

Nerventra

Лекарственная форма

капсулы

Состав

В 1 капсуле содержится: активное вещество лахинимод натрия (в пересчёте на лахинимод) 0,64 мг (0,60 мг); вспомогательные вещества: маннитол 302,16 мг, меглюмин 10,00 мг, натрия стеарилфумарат 3,20 мг.

Желатиновая капсула: титана диоксид (Е 171 2,0 %, желатин до 100%.

Состав чёрных чернил, используемых для нанесения надписей на капсуле: шеллак 59,42 %, краситель железа оксид чёрный (Е 172 24,65 %, бутанол 9,75%, вода 3,249 %, пропиленгликоль 1,3%, этанол 1,08 %, изопропанол 0,55%, аммиак водный 0,001%.

Описание

Твёрдые желатиновые капсулы № 1, почти белого цвета, непрозрачные. Черными чернилами на крышке капсулы нанесена надпись "LAQ", на корпусе — "0.6 mg".

Содержимое капсул — гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Лахинимод является иммуномодулирующим препаратом, обладающим протективным действием по отношению к центральной нервной системе (ЦНС).

В экспериментальных исследованиях на животных лахинимод продемонстрировал эффективность при различных типах аутоиммунного энцефаломиелита и других воспалительных/аутоиммунных заболеваниях. Несмотря на то, что механизм действия лахинимода до конца не изучен, было выявлено несколько направлений его активности.

В частности, лахинимод обладает модулирующим действием по отношению к иммунной системе, проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает прямое влияние на паренхиматозные клетки ЦНС, не обладая общим иммуносупрессивным действием. В экспериментальных моделях это выражалось в снижении демиелинизации и снижении числа аксонов.

В ходе клинических исследований при применении лахинимода в дозе 0,6 мг в сутки при лечении пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом была установлена эффективность лахинимода, которая выражалась в уменьшении активности заболевания, снижении атрофических процессов в головном мозге, снижении риска возникновения рецидивов заболевания и числа рецидивов, подтвержденных методом магнитно-резонансной терапии (МРТ) с контрастированием очаговых поражений при помощи гадолиния, а также замедлении прогрессирования инвалидизации пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль лахинимода характеризуется высокой биодоступностью, высокой степенью связывания с белками плазмы (более 98 %), низким клиренсом (0,09 л/ч), низким объёмом распределения (около 10 л), длительным конечным периодом полувыведения (около 80 ч). Фармакокинетика лахинимода носит линейный характер при применении в терапевтических дозах от 0,05 до 0,24 мг в сутки. При применении один раз в сутки лахинимод достигает равновесных концентраций в течение 14 дней. Колебания концентрации при применении один раз в сутки незначительны (около 30 %).

Абсорбция

При приёме внутрь абсолютная биодоступность лахинимода составляет около 90 %. При приёме натощак абсорбция быстрая, и максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается в течение 1 часа после приёма лахинимода. При одновременном приёме жирной высококалорийной пищи время достижения максимальной концентрации (Тmax) увеличивается на 5 часов, Сmax — на 30 %, площадь под кривой "концентрация-время" — на 10 %.

Распределение

Равновесный объём распределения лахинимода не зависит от дозы и составляет около 10 литров. Лахинимод обратимо связывается с белками плазмы крови, преимущественно с сывороточным альбумином. Связывание с белками плазмы — 98 %.

Метаболизм

В ходе клинических исследований установлено, что системный клиренс лахинимода низкий, около 0,09 л/ч. Так как лахинимод не связывается с эритроцитами, его клиренс при приёме внутрь составляет 0,16 л/ч (плазменный клиренс/0,6), что соответствует 0,2 % печеночного кровотока.

Основными путями метаболизма лахинимода являются гидроксилирование 6-, 8- хинолина, гидроксилирование анилина и N- деметилирование хинолинового кольца. Окисление лахинимода происходит, в основном, при участии системы изофермента CYP3A4. Метаболиты, концентрация которых составляет менее 1 % после приёма лахинимода, фармакологически не активны.

Выведение

Лахинимод выводится почками и желчью в основном в виде метаболитов. В ходе клинических исследований установлено, что примерно 79 % от принятой дозы выводится в течение 14 дней почками (51 %) и кишечником (28 %). Около 3,5 % лахинимода выводится в неизменённом виде. Период полувыведения составляет около 80 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 30 — 59 мл/мин/1,73 м2) при приёме лахинимода в дозе 0,6 мг Сmax не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,4 раза. Фармакокинетика лахинимода у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м2) не изучалась, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

У пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) при приёме лахинимода в дозе 0,6 мг Сmax не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,2 и 2,3 раза соответственно. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

Показания

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.

Противопоказания

Гиперчувствительность к лахинимоду или другим компонентам препарата; тяжёлая печёночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью); тяжёлая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин/1,73м2); одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, эфавиренз, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин); беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста; одновременное применение с мощными (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренными (флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторами изофермента CYP3A4; лёгкая и умеренная печёночная недостаточность, лёгкая и умеренная почечная недостаточность.

Применение при беременности и лактации

Препарат Нервентра противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания (недостаточно данных по безопасности и эффективности). Женщинам детородного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции как в период терапии препаратом Нервентра, так и в течение 4-х недель после её завершения.

Способ применения и дозы

Внутрь. Один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Капсулу следует запить достаточным количеством жидкости.

В случае пропуска дозы, её нужно принять незамедлительно и продолжить терапию по той же схеме со следующего дня.

У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью применение препарата Нервентра не рекомендуется. У пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Нервентра у пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м2) применение препарата Нервентра не рекомендуется. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин/1,73 м2) коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Нервентра у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью.

У пациентов пожилого возраста исследований безопасности и эффективности не проводилось, поэтому применять препарат Нервентра у данной группы пациентов следует с осторожностью.

У пациентов детского возраста до 18 лет применять препарат Нервентра не рекомендуется (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными реакциями при терапии препаратом Нервентра были головная боль (19,1 %), боль в спине/шее (14,6 %), боль в животе (10,3%). Боль в спине/шее, а также повышение активности «печеночных» трансаминаз (4,7 %) были определены как маркеры безопасности.

Представленные нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований III фазы. В скобках указана частота нежелательных реакций в сравнении с плацебо.

Частота нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10 %; часто — не менее 1%, но менее 10 %; нечасто — не менее 0,1 %, но менее 1%; редко — не менее 0,01 %, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) — менее 0,01 %.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тревога.

Со стороны ЖКТ: очень часто — боль в животе; часто — запор, поражения зубов и дёсен, вздутие живота; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), аспартатаминотрансфераза (ACT)).

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель; нечасто — бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — инфекционные поражения кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в спине/шее; часто — артралгия; нечасто — бурсит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — внезапные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: часто — нарушение менструального цикла, маточное кровотечение.

Прочие: часто — периферические отёки, повышение концентрации фибриногена, повышение активности амилазы в сыворотке.

В плацебо-контролируемых исследованиях боль в спине/шее отмечалась у 14,6 % пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра в дозе 0,6 мг, и у 8,3 % пациентов, получавших плацебо. Боль тяжёлой степени отмечалась у 0,7 % пациентов, получавших препарат Нервентра, и у 0,5 % пациентов, получавших плацебо.

В трёх случаях боли в спине были описаны как серьёзные нежелательные реакции при применении препарата Нервентра. Состояние двух пациентов улучшилось после симптоматической терапии, третьему пациенту потребовалась фиксационная терапия на уровне L5-S1. Все пациенты продолжили участие в исследовании.

Синдром Бадда-Киари был зафиксирован однократно у пациента с мутацией коагуляционного фактора V.

При проведении клинических исследований повышение активности «печеночных» трансаминаз отмечалось у 9,3 % пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра, по сравнению с 5,3 % в контрольной группе.

Клинически значимое повышение активности «печеночных» ферментов (в 3 раза выше верхней границы нормы) отмечалось у 4,7 % пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра, чаще у мужчин. У 74 % пациентов активность «печеночных» ферментов снижалась самостоятельно, несмотря на продолжавшуюся терапию. Сопутствующего повышения концентрации общего или прямого билирубина выявлено не было, признаков печёночной недостаточности не отмечалось.

Несмотря на незначительные отклонения показателей гемоглобина от нормы, прямой зависимости снижения концентрации гемоглобина у пациентов, принимающих препарат Нервентра, не выявлено.

Передозировка

В ходе клинических исследований случаев передозировки препаратом Нервентра выявлено не было. При приёме дозы, превышающей рекомендуемую в 4 раза (2,4 мг в сутки), профиль безопасности оставался схожим с профилем безопасности пациентов, принимающих рекомендуемую дозу.

Лечение: симптоматическая терапия.

Взаимодействие

Метаболизм лахинимода осуществляется в основном при участии изофермента CYP3A4.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

  • При одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг в сутки в течение 28 дней у здоровых добровольцев AUC лахинимода увеличивалась в 3,1 раза без изменения показателя Сmax.
  • При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лахинимода увеличивалась в 2,5 раза без изменения показателя Сmax.
  • При одновременном применении с циметидином в дозе 1600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев показатели AUC и Сmax не изменялись.

При одновременном применении лахинимода и мощных (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренных (например, флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторов изофермента CYP3A4 может повыситься AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца) применения таких комбинаций.

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4

При одновременном применении с рифампицином в дозе 600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лахинимода снижалась в 5 раз без изменения показателя Сmax.

При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, эфавиренз, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин) может снизиться концентрация лахинимода и, как следствие, его эффективность, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Субстраты изофермента CYP1A2

При одновременном применении кофеина с повторными дозами лахинимода (0,6 мг) у здоровых добровольцев AUC и Сmax кофеина снизились в 5 и в 2 раза соответственно. Лахинимод является мощным индуктором изофермента CYP1A2 и может привести к заметному уменьшению концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются под действием изофермента CYP1A2. При одновременном применении лахинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (например, ропинирол, клозапин, метадон, теофиллин) необходимо регулировать дозу субстратов изофермента CYP1A2 и наблюдать за клиническим состоянием пациента в начале применения или при отмене лахинимода. В начале применения лахинимода в данной комбинации необходимо увеличить дозу субстратов изофермента CYP1A2 для того, чтобы поддержать их эффективность. При отмене лахинимода дозу субстратов изофермента CYP1A2 следует уменьшить для предотвращения передозировки, которая способна привести к развитию серьёзных неблагоприятных явлений со стороны субстратов изофермента CYP1A2.

Субстраты изофермента CYP3A4

При одновременном применении повторных доз лахинимода (0,6 мг) с мидазоламом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC мидазолама примерно в 1,5 раза без изменения Сmax мидазолама. Лахинимод является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что следует учитывать при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим индексом.

Особые указания

Применение препарата Нервентра может сопровождаться незначительным, бессимптомным повышением активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ, ГГТ, ACT), что обычно может происходить в течение первых 6 месяцев лечения. Возвращение к исходному уровню активности обычно происходит в течение 3 месяцев при продолжении лечения препаратом.

У пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) следует избегать применения препарата Нервентра.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м2) применение препарата Нервентра не рекомендуется.

Препарат Нервентра является мощным индуктором изофермента CYP1A2 системы цитохрома Р450 и при одновременном применении с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1A2, может привести к заметному уменьшению их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении препарата Нервентра с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом может потребоваться коррекция дозы и тщательное клиническое наблюдение за пациентом в начале лечения препаратом Нервентра или при его отмене. В начале лечения препаратом Нервентра доза субстрата изофермента CYP1A2, возможно, должна быть увеличена, чтобы поддержать его эффективность. При отмене препарата Нервентра, доза субстрата изофермента CYP1A2, возможно, должна быть снижена, чтобы предотвратить передозировку и, как следствие, развитие серьёзных неблагоприятных явлений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

При одновременном применении препарата Нервентра и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 может увеличиться AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца) одновременного применения препарата Нервентра и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 может снизиться концентрация лахинимода в плазме крови и его эффективность. Не рекомендуется одновременное применение лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

В ранние сроки после начала лечения препаратом Нервентра может отмечаться бессимптомное снижение концентрации гемоглобина, как правило, преходящего характера, не требующее прекращения применения препарата Нервентра или применения антианемической терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако в случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы 0,6 мг.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 °C в защищённом от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Нервентра: