Сивекстро

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

На один флакон:

Активное вещество: тедизолида фосфат 200 мг (210 мг с учётом избытка наполнения).

Вспомогательные вещества: маннитол 105,0 мг, натрия гидроксид (до pH 7,4–8,1), кислота хлористоводородная (до pH 7,4–8,1).

Лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин-чувствительный [MSSA] штаммы),
• Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки),
• Streptococcus agalactiae (группа В бета-гемолитические стрептококки),
• группа Streptococcus anginosus, включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus,
• Enterococcus faecalis.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной возрастной группы не установлены);
• повышенная чувствительность к тедизолиду или вспомогательным веществам препарата.

Повышенная чувствительность к другим оксазолидинонам в анамнезе.

Беременность

Данные о применении препарата Сивекстро у беременных женщин отсутствуют. Исследования на моделях крыс и мышей показали влияние на развитие плода. В целях предосторожности предпочтительно исключить применение препарата Сивекстро во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о применении препарата Сивекстро в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется в грудное молоко крыс. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержании от приёма препарата должно приниматься с учётом оценки соотношения риск-польза.

Фертильность

Действие тедизолида фосфата на фертильность человека не изучено. Исследования тедизолида фосфата на животных не выявили негативного воздействия на фертильность.

Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения (см. «Приготовление и введение раствора»).

Рекомендуемый режим дозирования у пациентов в возрасте 18 лет и старше:

• при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей 200 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней, продолжительность инфузии — 60 мин.

При переходе с внутривенного на пероральное применение препарата Сивекстро коррекции дозы не требуется.

В случае пропуска времени инфузии пропущенная инфузия должна быть введена как можно скорее в любое время, но не позднее, чем за 8 часов до следующей плановой инфузии. Если до следующей плановой инфузии остаётся менее 8 часов, рекомендуется дождаться времени планового введения препарата.

Приготовление и введение инфузионного раствора

Препарат Сивекстро представляет собой лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе, содержащий 200 мг активного вещества (1 доза). Лиофилизат должен быть восстановлен во флаконе стерильной водой для инъекций, а впоследствии дополнительно разведен 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Флаконы препарата Сивекстро не содержат антимикробных консервантов и предназначены только для одноразового применения.

Приготовление препарата

Содержимое флакона должно быть восстановлено с соблюдением правил асептики следующим образом:

Примечание: Для минимизации пенообразования избегайте энергичного перемешивания или встряхивания флакона во время или после восстановления.

1. С помощью шприца объёмом 5 мл добавьте 4 мл стерильной воды для инъекций к содержимому флакона препарата Сивекстро, затем извлеките шприц.
2. Осторожно вращайте содержимое и оставьте флакон в вертикальном положении, до тех пор, пока лиофилизированная масса полностью не растворится, а пена не осядет.
3. Рассмотрите флакон, чтобы убедиться, что раствор не содержит никаких взвешенных частиц, и что лиофилизированная масса не прилипла к стенкам флакона. При необходимости переверните флакон, чтобы растворить оставшуюся массу, и осторожно вращайте, чтобы предотвратить вспенивание. Получают восстановленный концентрированный раствор для последующего разведения. Восстановленный раствор прозрачен и имеет цвет от бесцветного до бледно-жёлтого. Общее время хранения восстановленного концентрированного раствора не должно превышать 24 часа при комнатной температуре или при хранении в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C.
4. Наберите 4 мл восстановленного концентрированного раствора с помощью шприца объёмом 5 мл и стандартной инъекционной иглы.
5. Восстановленный концентрированный раствор далее должен быть разведен в 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций: медленно введите 4 мл восстановленного раствора в контейнер объёмом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций. Осторожно переверните контейнер для того, чтобы содержимое перемешалось. Не встряхивайте пакет, так как это может привести к вспениванию.

Введение препарата

Препарат Сивекстро вводится внутривенно в виде инфузии. Не следует вводить препарат струйно или болюсно, а также смешивать с другими препаратами при введении. Препарат Сивекстро не предназначен для внутриартериального, внутримышечного, интратекального, интраперитонеального или подкожного введения.

Контейнер, содержащий приготовленный раствор для внутривенного введения, должен быть тщательно исследован перед введением на предмет содержания взвешенных частиц. При наличии взвешенных частиц раствор должен быть утилизирован.

Итоговый раствор должен быть прозрачным и бесцветным или прозрачным и бледно-жёлтого цвета.

После восстановления и разведения препарат Сивекстро должен вводиться в виде внутривенной инфузии общей продолжительностью 1 час.

Общее время от восстановления до введения не должно превышать 24 часа при комнатной температуре или при хранении в холодильнике (при температуре от 2 °C до 8 °C).

Препарат Сивекстро совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Препарат Сивекстро несовместим с любыми растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Са²⁺, Mg²⁺), включая раствор Рингера лактат и раствор Хартмана.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекции дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Сивекстро у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов коррекции дозы тедизолида не требуется. Клинические исследования с применением препарата Сивекстро не включали достаточное количество пациентов в возрасте 75 лет и старше для определения того, отличается ли их ответ на лечение от ответа более молодых пациентов. В целом не наблюдалось различий в фармакокинетике между пожилыми и более молодыми пациентами (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями, развившимися у пациентов, получавших препарат Сивекстро в объединённом анализе данных клинических исследований фазы III были тошнота, головная боль, диарея, рвота.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10 или >10 %), часто (≥1/100 и <1/10 или ≥ 1 % и <10%), нечасто (≥1/1 000 и <1/100 или ≥0,1 % и <1%), редко (≥1/10 000 и <1/1 000 или ≥0,01 % и <0,1 %), очень редко (<1/10 000 или < 0,01 %). Категории частоты были сформированы на основании данных, полученных в клинических исследованиях препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто: вульвовагинальная грибковая инфекция, грибковые инфекции, вульвовагинальный кандидоз, абсцесс, колит (вызванный Clostridium difficile), дерматофитоз, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: лимфаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: дегидратация, неадекватный контроль сахарного диабета, гиперкалиемия.

Нарушения психики

Нечасто: бессонница, нарушения сна, тревожность, кошмарные сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: сонливость, нарушение вкуса (дисгевзия), тремор, парестезия,

гипестезия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нечёткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: гиперемия, «приливы».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: кашель, сухость слизистой оболочки полости носа, застой крови в лёгких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Часто: тошнота, диарея, рвота.

Нечасто: боль в животе, запор, дискомфорт в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, боли в верхней части живота, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гематохезия, позывы к рвоте.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: генерализованный зуд.

Нечасто: гипергидроз, зуд, сыпь, крапивница, алопеция, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, акне, зуд аллергического генеза, макуло-папулезная сыпь, папулёзная сыпь, зудящая сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, дискомфорт в конечностях, боли в шее.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: изменение запаха мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желёз

Нечасто: вульвовагинальный зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: общее недомогание.

Нечасто: озноб, боль в месте введения, флебит в месте введения, раздражительность, лихорадка, реакция на инфузию, периферический отёк.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: уменьшение силы сжатия кисти, повышение активности трансаминаз, уменьшение количества лейкоцитов.

Симптомы

В клинических исследованиях применялась максимальная разовая доза 1200 мг. Все нежелательные реакции в данном случае были лёгкой или умеренной степени тяжести.

Лечение

В случае передозировки следует прекратить введение препарата и начать проводить общую поддерживающую терапию.

Гемодиализ не приводит к значимому выведению тедизолида из системного кровотока.

Взаимодействие с другими антимикробными препаратами

В исследованиях in vitro не выявлено ни одного из видов взаимодействия (синергизм или антагонизм) комбинации тедизолида со следующими противомикробными препаратами: амфотерицином B, астреонамом, цефтазидимом, цефтриаксоном, ципрофлоксацином, клиндамицином, колистином, даптомицином, гентамицином, имипенемом, кетоконазолом, миноциклином, пиперациллином, рифампицином, тербинафином, триметопримом/сульфаметоксазолом, ванкомицином.

Фармацевтическая несовместимость препарата

Данные по совместимости препарата Сивекстро с другими растворителями и препаратами для внутривенного введения ограничены, поэтому не следует добавлять во флаконы препарата Сивекстро любые другие растворители или лекарственные препараты, неописанные в разделе «Способ применения и дозы» или вводить их одновременно с препаратом Сивекстро. Необходимо промывать систему для инфузии в случае последовательного введения с другими лекарственными препаратами.

Фармакокинетические взаимодействия

Ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты

По результатам исследования in vitro присутствует риск ферментативной индукции, вызываемой тедизолида фосфатом, что может привести к снижению эффективности принимаемых совместно лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами CYP3A4 (таких как мидазолам, триазолам, алфентанил, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин и гакролимус), CYP2B6 (эфавиренз), CYP2C9 (варфарин) и P-gp (дигоксин). Индукция ферментов, вызываемая тедизолида фосфатом, может также снизить эффективность пероральных гормональных контрацептивов.

Мембранные переносчики

По данным исследований in vitro тедизолида фосфат может ингибировать переносчики органических анионов (OATP1B1). Обоснованность этих данных in vivo не доказана. Ингибирование OATP1B1 может привести к усилению воздействия лекарственных препаратов, таких как статины (аторвастатин, флувастатин, питавастатин и ловастатин), репаглинид, бозентан, валсартан, олмесартан и глибурид. По возможности следует временно прекратить приём сопутствующих лекарственных препаратов из данной группы на время лечения тедизолида фосфатом.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Тедизолид является обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО) in vitro. Взаимодействие с ингибиторами МАО не могло быть оценено в клинических исследованиях фазы II и III, поскольку пациенты, принимавшие такие препараты, не включались в исследования.

Адренергические вещества

Два плацебо-контролируемых перекрёстных клинических исследования были проведены для оценки возможности препарата Сивекстро (в дозе 200 мг при приёме внутрь) в равновесном состоянии усиливать прессорный ответ на псевдоэфедрин и тирамин у здоровых лиц. При применении псевдоэфедрина не наблюдалось значимых изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений. Медиана дозы тирамина, требуемая для повышения систолического артериального давления на > 30 мм рт. ст. от исходного до приёма, составляла 325 мг при применении с препаратом Сивекстро в сравнении с 425 мг при применении с плацебо. Об учащённом сердцебиении сообщалось у 21/29 (72,4 %) пациентов, получавших препарат Сивекстро в сравнении с 13/28 (46,4 %) получавших плацебо в исследовании с провокацией тирамином.

Серотонинергические вещества

Серотонинергические эффекты при дозах тедизолида фосфата, до 30 раз превышающих эквивалентную дозу для человека, не отличались от контроля на модели у мышей, предсказывавшей серотонинергическую активность. В клинические исследования фазы III пациенты, принимавшие серотонинергические вещества, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты и агонисты рецептора серотонин-5-гидрокситриптамина (5-НТ1) (триптаны), меперидин или буспирон, не были включены.

Пациенты с нейтропенией

Нет достаточных данных для адекватной оценки безопасности и эффективности тедизолида у пациентов с нейтропенией (число нейтрофилов < 1000 клеток/мм³). В модели инфекции у животных антибактериальная активность препарата Сивекстро была снижена при отсутствии гранулоцитов. Следует рассмотреть альтернативный метод лечения пациентов с нейтропенией и осложнённой инфекцией кожи и мягких тканей (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Митохондриальная дисфункция

Тедизолид ингибирует синтез митохондриальных белков. В результате данного процесса могут появиться нежелательные явления, такие как лактат-ацидоз, анемия и нейропатия (зрительного нерва и периферическая).

Подобные случаи наблюдались у другого препарата класса оксазолидинонов при применении в течение более продолжительного срока по сравнению с рекомендованным для препарата Сивекстро.

Миелосупрессия

Во время лечения тедизолида фосфатом у нескольких пациентов наблюдалось пониженное содержание тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов. При отмене препарата нарушенные гематологические параметры возвращались к исходному (до лечения) уровню. Миелосупрессия (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) наблюдалась у пациентов, проходивших терапию другим препаратом класса оксазолидинонов, и риск данных явлений зависел от продолжительности лечения.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Периферическая нейропатия, также как и нейропатия зрительного нерва, иногда прогрессирует до потери зрения, что было зафиксировано у пациентов, проходящих терапию другим препаратом класса оксазолидинонов с продолжительностью лечения, превышающей рекомендуемую для препарата Сивекстро.

Нейропатия (периферическая и зрительного нерва) не была зафиксирована у пациентов, проходящих терапию тедизолида фосфатом в течение рекомендуемого 6-дневного периода лечения.

Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, нечёткость зрения, изменение цветового восприятия, дефект полей зрения. В таких случаях рекомендована немедленная оценка состояния и, при необходимости, обращение к офтальмологу.

Лактатацидоз

Сообщалось о случаях лактат-ацидоза при применении другого препарата класса оксазолидинонов. О случаях лактат-ацидоза у пациентов, проходящих лечение тедизолида фосфатом в течение рекомендуемого 6-дневного периода, не сообщалось.

Электрофизиология сердца

В рандомизированном перекрёстном клиническом исследовании с положительным контролем и контролем плацебо с детальным изучением интервала QTc 48 пациентов получали тедизолид однократно внутрь в терапевтической дозе 200 мг, тедизолид в сверхтерапевтической дозе 1200 мг, плацебо и положительный контроль; не было выявлено существенного влияния тедизолида на частоту сердечных сокращений, морфологию электрокардиограммы, PR, QRS или интервал QT. Следовательно, тедизолид не влияет на сердечную реполяризацию.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

О диарее, ассоциированной с Clostridium difficile, сообщалось почти для всех системных антибактериальных препаратов, включая препарат Сивекстро, при этом её тяжесть варьировала от лёгкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными препаратами может нарушить нормальную микрофлору толстой кишки и, таким образом, спровоцировать избыточный рост Clostridium difficile.

У всех пациентов в случае развития диареи после применения антибиотиков следует рассмотреть вероятность диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку сообщалось о развитии диареи через 2 и более месяцев после применения антибактериальных препаратов.

При подозрении или подтверждении диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, необходимо отменить, если возможно, приём тедизолида фосфата и других антибактериальных препаратов, не направленных против Clostridium difficile. В этом случае немедленно должна быть назначена соответствующая терапия. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Развитие резистентности

Применение препарата Сивекстро в отсутствие доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или его применение в профилактических целях с малой вероятностью принесёт пользу пациенту, и при этом увеличит риск развития устойчивых к препарату бактерий.

Особенности контрацепции у женщин с детородным потенциалом

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные средства контрацепции при приёме тедизолида фосфата. В настоящее время неизвестно, может ли тедизолид фосфат понижать эффективность гормональных контрацептивов, следовательно, женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительные методы контрацепции.

Ограничение клинических данных

Безопасность и эффективность тедизолида фосфата при продолжительности приёма более 6 дней не установлена.

Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей ограничивались только целлюлитом/рожистым воспалением, обширным кожным абсцессом и раневой инфекцией. Другие виды инфекций кожи не были изучены.

Имеется ограниченный опыт применения тедизолида фосфата в лечении пациентов с сопутствующими осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей и вторичной бактериемией. Опыт в лечении пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей с острым сепсисом или септическим шоком отсутствует. Контролируемые клинические исследования не включают пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов <1 000 клеток/мм³) или пациентов со значимо ослабленным иммунитетом.

Препарат Сивекстро может вызывать головокружения, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому может оказывать влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг.

При температуре от 15 до 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Антибиотик-оксазолидинон

• АТХ

  J01XX11

• Действующее вещество

  Тедизолид